泛昔洛韦的应用与合成方法

泛昔洛韦(famciclovir，FCV)由Harnden等于1985年合成、GSK(GlaxoSmithKline) 公司开发并于1994年投放市场的无环核苷类抗病毒药物，为鸟嘌呤核苷类似物。对单纯疱疹病毒I型(HSV-I)、II型(HSV-II)、带状疱疹病毒(VZV)和乙肝病毒(HBV)等有抑制作用，临床上用于治疗带状疱疹、颜面疱疹及生殖器疱疹时其疗效优于目前临床上常用的阿昔洛韦。其治疗乙型肝炎的作用也日趋受到人们的重视，目前，泛昔洛韦作为治疗慢性乙型肝炎的新药，正在进行临床研究。

泛昔洛韦的作用机制与疗程

泛昔洛韦是喷昔洛韦(penciclovir，PVC)的前体药，口服后迅速被吸收，经肠壁和肝脏中相关酶脱去两个乙酰基，并将其嘌呤环上6位氧化成酮基，转化成喷昔洛韦。在 HSV-I、HSV-II和VZV感染细胞内，喷昔洛韦先被病毒特有的胸苷激酶(Thymidine Kinase，TK)单磷酰化，形成的喷昔洛韦单磷酸酯(PCV-MP)，再进一步被宿主酶催化 依次发生二磷酰化和三磷酰化，最后形成体内的活性成分三磷酸喷昔洛韦(PCV-TP)。 PCV-TP被病毒DNA多聚酶错当成脱氧鸟嘌呤核苷带入病毒DNA链中，使病毒DNA的合成受到抑制，因而发生抗疱疹病毒的作用。相反，在非感染细胞中喷昔洛韦很少被磷 酸化，对人体正常细胞的DNA聚合酶几乎无作用，安全性良好。泛昔洛韦抗HBV的机制与抗疱疹病毒的机制不同，其机制尚不十分清楚，但在体内的发挥抗HBV作用的活性 代谢物也是PCV-TP。

我国上市的泛昔洛韦片，治疗带状疱疹和原发性生殖器疱疹剂量为250mg，一日3 次，疗程7天；而我公司正进行的使用泛昔洛韦片治疗慢性乙肝的临床研究中，患者需每日用药3次，每次500mg，疗程至少半年。由于每日服药次数多，疗程长，会造成病 人服药依从性不好，容易出现因漏服而造成的疗效不佳的情况。因此，泛昔洛韦缓释制 剂的开发具有较大的意义，不但能达到所需的血药浓度，并能保持平稳，而且能提高患 者服药依从性，从而使药物发挥应有的疗效。

泛昔洛韦的合成方法

美国专利第5,246,937号公开了泛昔洛韦可由以下方法制得。在钯炭(Pd/C)催化剂存在下，在含有甲酸铵的甲醇中氢解式I(乙酸 2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯或2-[2- (2-氨基-4-氯-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二乙酸酯)(Cl-FMC)。然而该法容易产生一羟基-泛昔洛韦和二羟基-泛昔洛韦两种杂质^[1]。

有研究提出以下两种纯度较高的制备方法，一是使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡 啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催化剂存在的情况下，在C1-C6烷基醋酸酯和甲酸铵中反应。烷基醋酸酯优选为甲基、乙基、丙基或丁基 醋酸酯。选为乙酸乙酯。当所用烷基醋酸酯为乙酸乙酯时，其反应温度优选保持在50-70℃之间。二是使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催 化剂存在的情况下在C1-C6烷基醋酸酯、C1-C4醇和甲酸铵混合液中反应。烷基醋酸酯优选为甲基、乙基、丙基或丁基醋酸酯。C1-C4醇 优选选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。烷基醋酸酯与醇的比例优选 为约1∶9至约9∶1。选的溶剂为乙酸甲酯和甲醇的混合液(比例约9∶1)。

参考文献

CN1812990A 泛昔洛韦的制备方法