全面介绍泛昔洛韦的合成方法

【背景及概述】^[1][2]

泛昔洛韦是嘌呤类核苷类似物，是喷昔洛韦的一种口服前体药物。它由英国SKB 公司于1993 年首次在英国上市，用于带状疱疹的治疗。泛昔洛韦被吸收后迅速脱乙酰基氧化生成喷昔洛韦。喷昔洛韦进入人体受病毒感染的细菌内转化成三磷酸喷昔洛韦。后者通过抑制病毒DNA 的复制而发挥抗病毒作用。泛昔洛韦具有抗I型、II型单纯疱疹病毒( HSV-I、HSV-II) 和水痘带状疱疹病毒(VZV) 活性。泛昔洛韦可用于带状疱疹、单纯性疱疹和生殖器疱疹的治疗，具有减轻、减少疱疹后神经疼痛症状、缓解皮肤疱疹的胃肠道并发症、缩短病程的特点。新近研究证实，该药还可用于乙型肝炎的治疗。

泛昔洛韦的合成方法文献报道很多，如采用2-氨基-6-氯嘌呤与2-乙酰基甲基-4-碘丁基乙酸酯缩合、氢化制得，其中2-乙酰基甲基-4-碘丁基乙酸酯的合成需采用LiAlH₄ 还原，LiAlH₄使用危险、不安全、成本高，同时2-氨基-6-氯嘌呤与2-乙酰基甲基-4-碘丁基乙酸酯缩合反应时会产生N-7 位和N-9 位产物的混合物，利用重结晶的方法很难分离，必需采用柱层析的方法才能分离出N-9 位产物，因而不适于工业化生产。泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药物，口服生物利用度高，吸收后迅速代谢成喷昔洛韦而发挥抗病毒作用。大量临床试验证明泛昔洛韦治疗带状疱疹及生殖器疱疹，总有效率及痊愈率均很高，症状消失时间短，止疱、结痂及痊愈时间也很短，且不良反应轻，发生率低，不失为治疗疱疹病毒感染的首选药物。另外，大量的治疗慢性乙肝的临床研究也获得了很大进展，预示着泛昔洛韦将有良好的临床应用前景。

【适应症】^[3]

泛昔洛韦用于疱疹病毒感染性疾病，如水痘、带状疱疹、生殖器疱疹、单纯疱疹，对阿昔洛韦治疗不够理想的病毒感染尤为实用。

【规格】 ^[3]

片剂： 0.125g，0.25g，0.5g；胶囊： 0.125g。

【用法用量】^[4]

成人：1次0.25g，每8小时1次。带状疱疹疗程为7日，原发性生殖器疱疹疗程为5日。肾功能不全者，成人：肌酐清除率40～59ml/min，1次0.25g，每12小时1 次；肌酐清除率20～39ml/min，1次0.25g，每24小时1次； 肌酐清除率<20ml/min，1次0.125g，每48小时1次。

【药理作用】^[5]

泛昔洛韦是个抑制病毒cccDNA产生和转录的核苷类药物，为新的广谱抗病毒药。口服后转化为盼昔洛韦并在细胞酶或病毒胸苷激酶的作用下磷酸化，形成三磷酸盼昔洛韦。后者竞争性抑制病毒 DNA多聚酶和干扰病毒逆转录过程，阻碍病毒DNA合成和转录，并使未成熟DNA链合成中断，从而杀灭病毒。其口服吸收良好，体内分布广泛，组织学浓度高，生物利用度高，半衰期长，克服了阿昔洛韦口服吸收慢而不完全、生物利用度低和服药次数多的缺点。

【药代动力学】^[2]

观察正常人口服泛昔洛韦片剂的剂量耐受性、药动学和生物利用度，并提出了安全的临床治疗剂量。试验将24 名健康成人分为4 组，每组6 名，分别口服0.125g、0. 25g、0.5g、0.75g 泛昔洛韦片进行剂量耐受性试验。用HPLC 法测定9 名分别口服国产和进口的泛昔洛韦片各0.25g后血和尿中喷昔洛韦浓度。结果显示，口服0.125 ～ 0.75g 泛昔洛韦片呈现良好的耐受性，口服0.25g 泛昔洛韦国产片与进口片具有生物等效性，喷昔洛韦的药—时曲线呈二室开放模型，Tmax ＜ 1h，Cmax为2.20mg /L，T_1/2α为( 1.01 ± 1.51) h，T1 /2β为( 2.93 ± 0.83) h，V/F 为( 55.1 ± 27.8) L，24h 尿喷昔洛韦累积率为( 66.3 ± 15.3) %。结果表明，泛昔洛韦片口服后具有吸收较快、喷昔洛韦在体内分布迅速而广泛、大部分经肾排泄的特点。鉴于单剂量口服泛昔洛韦具有良好的耐受性和药动学特点，提示临床单次口服泛昔洛韦片0.125～0.75g，每天3 次的给药方案是安全的。

【不良反应】^[4]

头痛、恶心，此外可见①头晕、失眠、嗜睡、感觉异常等。② 腹泻、腹痛、消化不良、厌食、呕吐、便秘、胀气等。③ 疼痛、发热、寒颤等。④ 皮疹、皮肤瘙痒、鼻窦炎、咽炎等。⑤ALT 及AST 增高、血中脂酶增高、淀粉酶增高、胆红素增高、白细胞降低、中性粒细胞降低，偶有血肌酐增高、肾功能减退者大剂量引起急性肾功能衰竭。

【注意事项】^[5]

1.对本品及喷昔洛韦过敏者禁用。

2. 本品对预防生殖器疱疹的复发，眼部带状疱疹、播散性带状疱疹及免疫缺陷患者疱疹的疗效尚未得到确认。

3. 肝功能代偿的肝病患者无需调整剂量，尚未对肝功能失代偿的肝病患者进行药代动力学研究。

4. 哺乳期妇女使用本品应停止哺乳。

5. 18岁以下患者使用本品的安全性和有效性尚未确定，应慎用。

【给药护理要点】^[6]

1. 按抗病毒药物护理总则护理。

2. 过量处理：如果发生，应给予相应的对症及支持治疗。可采用血液透析法清除血浆中的泛昔洛韦。进行4 h血透后，泛昔洛韦血浆浓度可下降75%。

【制备】^[1]

以2-氨基-6-氯嘌呤(2)为原料在相转移催化下与3-溴丙烷-1 ，1 ，1-三甲酸乙酯(3)缩合得2-氨基-6-氯-9-(2 ，2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤(4)。4用乙醇钠溶液脱羧得2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤(5)。5 在AlCl3 催化下，用NaBH₄ 作还原剂还原得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤(6)。6 在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化下，与醋酐反应得2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁基)嘌呤(7)。7 在Pd-C 催化下，氢化脱氯得泛昔洛韦(1)。总收率55 %。工艺操作简便，收率高，成本低，已实现工业化生产。其中使用氢气作还原剂有利于环境保护，也提高了产品的质量。合成路线如下：

【主要参考资料】

[1] 陈文华. 泛昔洛韦的合成. 化学试剂, 2006, 28.3: 185-186.

[2] 唐建涛, 张志刚, 马国静, & 柴振平. (2011). 泛昔洛韦临床研究进展. 临床合理用药杂志, 4(17), 157-158.

[3] 最新皮肤科药物手册

[4] 北京地区医疗机构处方集·西药分册

[5] 临床处方药物手册

[6] 护士安全用药手册