甲磺酸倍他司汀的说明书

背景及概述^[1][2]

眩晕是临床的常见病之一，据统计，眩晕占内科门诊的5%，占耳科门诊的15%。眩晕的常见疾病为：良性阵发性位置性眩晕(PPV)、后循环缺血(PCI)、偏头痛性眩晕(MV)、青少年良性眩晕、前庭神经炎和梅尼埃病，其中BPPV、PCI、MV 和青少年良性眩晕与内耳低灌注有直接关系。这些眩晕的共同特点是发作性眩晕、眩晕持续数分钟至数小时、可伴有耳鸣、听力下降以及其他神经科体征。

甲磺酸倍他司汀(Betahistine Mesilate)，化学名为N-甲基-2-吡啶乙胺二甲磺酸盐，是一种口服有效的血管扩张药，主要用于治疗美尼尔氏病、美尼尔氏综合症、眩晕症等疾病伴发的眩晕、头晕感。

目前，甲磺酸倍他司汀在国内上市的制剂仅为卫材(中国)药业有限公司生产的甲磺酸倍他司汀片(商品名为敏使朗)。该片剂为普通压制片，虽然具有质量稳定、剂量准确、生产成本低等优点，但存在崩解较慢、吸收较慢、肝脏首过效应较大、生物利用度较低等不足，而且美尼尔氏病、美尼尔氏综合症、眩晕症等疾病引发的眩晕、头晕多为突然发作，患者很可能因饮水不便而导致服用困难。

结构

用法用量^[3]

口服：盐酸盐，每次4～8mg，每日2～4次；甲磺酸盐，每次6～12mg，每日3 次，均餐后服用。

肌注：每次2～4mg(盐酸 盐)，每日2次。

作用和用途^[3]

本品为组胺类药。具有扩张毛细血管的作 用，能改善微循环，扩张脑血管、 心血管，特别是对椎底动脉系统有较明显的扩张作用，显著增加心、脑及周围循环血流量。对内耳的毛细血管前括约肌有松弛作用，从而增加耳蜗和前庭血流 量，消除内耳性眩晕、耳鸣和耳闭感。

还能增加毛细血管通透性，促进细胞外液的吸收，消除内耳淋巴水肿。本品的扩血管作用较组胺弱而持久，扩血管时不增加微血管的通透性，刺激胃酸分泌的作用很小。本品主要用于梅尼埃综合征(内耳眩晕症)、血管性头痛及脑动脉硬化，并可用于急性缺血 性脑血管疾病，如一过性脑缺血 作、脑栓塞等。

药代动力学^[3]

口服吸收快而完全。服药 3～5小时达血药浓度峰值，药物吸收后分布于体内各脏器，以肝脏最高，其次为脂肪组织、脾、肾。本品在肝脏广泛代谢，无活 性代谢产物于给药3日内由尿液排出。本品消除半衰期为3.5小 时。

不良反应^[3]

可有口干、恶 、呕吐、食欲不振、胃部不适、心悸等，偶有头晕、头痛、头胀、出汗等。偶见出血性膀胱炎、发热及过敏反应如皮疹、皮肤瘙痒等。

注意事项^[4]

1. 有消化道溃疡史者或活动期消化道溃疡的患者、支气管哮喘的患者、肾上腺髓质瘤患者、肝脏疾病患者慎用。

2. 对孕妇及可能妊娠的妇女，只有在判断其有益性高于危险性时方可给药。

3. 是否通过乳汁排泄尚不清楚，哺乳期妇女慎用。

4.  儿童用药的安全性尚未确立，不推荐使用。

5. 一般情况下，因老年人的生理代谢功能有所降低，故需注意减量服用。

药物相互作用^[3]

1、与抗抑郁药同时服用时，建议减少抗抑郁药剂量； 
2、同时服用单胺氧化酶和抑制剂，有相加作用。

制备 ^[5]

1）加成反应：将150g的40%浓度的甲醛水溶液和186g的2-甲基吡啶抽入高压反应釜内，用0.1MPa的氮气将釜内空气置换掉，开启搅拌和加热，在120-125℃反应12小时，反应体系冷却至室温后出料，先将体系低沸物在100℃左右蒸馏除去，然后减压蒸馏产物，收集（150℃，20mmHg）组分，得到产物2-羟乙基吡啶129g，收率约65%。

2）脱水反应：将123g的2-羟乙基吡啶、74g氢氧化钠、49g无水硫酸镁加入反应瓶内，加热至95-100℃，反应1小时，冷却至室温，过滤除去固体，滤液进行减压蒸馏，先蒸去低沸物，收集（80℃，18mmHg）组分，得到产物2-乙烯基吡啶84g，收率约80%。

3）缩合反应：将80g的2-乙烯基吡啶、400g甲苯溶液加入反应瓶内，搅拌状态下升温至108-110℃，将205g的50%浓度的一甲胺盐酸盐水溶液滴加到反应体系中，滴加过程持续约2小时。滴加完毕108-110℃保温1小时。冷却至室温，将30%浓度的205g氢氧化钠溶液加入反应体系，搅拌5分钟后分层，有机相常压蒸馏除去甲苯溶剂，残留物进行减压蒸馏，收集（108-110℃，8mmHg)组分，得到产物2-甲胺乙基吡啶73g，收率约70%。

4）成盐反应，倍他司汀与甲磺酸成盐制备甲磺酸倍他司汀。

主要参考资料

[1] CN201010130768.2 甲磺酸倍他司汀口腔崩解片及其制备方法

[2] 甲磺酸倍他司汀治疗内耳缺血相关性眩晕的疗效研究

[3]  实用药物手册 

[4] 新编临床药物学

[5] CN201510661983.8 一种盐酸倍他司汀的制备方法