盐酸万乃洛韦的应用与制备

盐酸万乃洛韦是L-缬氨酸阿昔洛韦酯，本品是阿昔洛韦的前体，水溶性好，进入体内迅速 吸收，并水解出母体阿昔洛韦而抑制病毒的合成从而抑制其复制。对单纯疙疹病毒和带状疤疹病毒的抑制作用强，对水痘疱疹病毒、病毒以及巨细胞病毒的抑制作用弱。用于治疗水痘带状疱疹及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹，包括初发和复发的生殖器疱疹，对于阿昔洛韦治疗无效或不敏感的严重疱疹病毒感染和乙型肝炎也仍然有效。^[1]

应用

盐酸万乃洛韦化学名称为L-缬氨酸-2-[(2-氨基-1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-基)甲氧基]乙基脂盐酸盐。盐酸万乃洛韦为白色结晶性粉末，是为了克服阿昔洛韦口服时不易吸收的问题而开发的。盐酸万乃洛韦对单纯疱疹病毒Ⅰ（HSV-Ⅰ）和单纯疱疹病毒Ⅱ（HSV-Ⅱ）的抑制作用强，对EB病毒、巨细胞病毒以及水痘疱疹病毒的抑制作用弱。其作用机制是限制病毒 DNA的合成。盐酸万乃洛韦口服后迅速吸收并转化为阿昔洛韦，血中母体阿昔洛韦达峰时间为0.88-1.75hr。盐酸万乃洛韦口服生物利用度为67±13%，是阿昔洛韦的3-5倍。其口服吸收后分布广泛，可分布到所有14种组织中，其中肾、胃、小肠、肝、皮肤组织和淋巴结中浓度最高，脑组织的浓度最低。1995年1月盐酸万乃洛韦研究成功，并于爱尔兰和英国上市商品名 Valtrex。我国研制和生产的盐酸万乃洛韦片1996年已正式获卫生部批准上市。盐酸万乃洛韦作为新一代抗病毒药，疗效显著，生物利用度高，可代替阿昔洛韦，因而对于其研究具有重要的理论和现实意义。

阿昔洛韦是天然核苷的无环类似物，其化学名称为9-(2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤，阿昔洛韦可以治疗病毒感染，其结构式如下图所示。阿昔洛韦对疱疹类病毒具有很强的抗病毒活性，现在作为疱疹、带状疱疹等的治疗药在世界广泛使用。但是，阿昔洛韦的水溶性和口服吸收性差（20%左右），因而存在着为了维持血浆中有效的抗病毒浓度必须大量给药的问题。为了改善这些性质，开发出了阿昔洛韦与氨基酸形成的酯，特别是阿昔洛韦-L-缬氨酸酯在口服吸收性等方面较好。其化学名称为L-缬氨酸-2-[（6-氧代氨基二氢-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙基酯盐酸盐，中文名称为盐酸万乃洛韦，其结构式如下图所示。盐酸万乃洛韦是阿昔洛韦的前体药物，进入体内水解成阿昔洛韦而发挥药效。国内外近年关于盐酸万乃洛韦的研究报道很多。盐酸万乃洛韦可以制成多种剂型，包括片剂、栓剂、粉针剂、水针剂、糖浆剂、胶囊剂、控释胶囊剂及控释片剂。SFDA数据库可以查到有两种新的剂型已经进入临床研究且批准生产。盐酸万乃洛韦普通片状制剂目前在生产销售的主要有两个规格150mg和300mg。盐酸万乃洛韦分散片也在2005年1月批准生产。正在审批中的盐酸万乃洛韦制剂剂型主要有：片剂、缓释片、分散片、胶囊、软胶囊、泡腾片等。万乃洛韦对中枢神经系统、血液循环系统和呼吸、自律神经系统、消化神经系统和平滑肌等无明显影响。据英国《新科学家》杂志中报道所说，英国伦敦卫生和热带医学学院的研究人员在非洲国家布基纳法索进行的小规模试验表明，万乃洛韦可以使艾滋病病毒感染者血液中的艾滋病病毒数量减少30%，与此同时也可以降低生殖道内艾滋病病毒数量。目前，盐酸万乃洛韦已经取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹、生殖器疱疹的一线药物。盐酸万乃洛韦和阿昔洛韦具有相同的安全性，但药效是阿昔洛韦的3到4倍。

盐酸万乃洛韦作为新一代抗病毒药，疗效显著，生物利用度高，具有更广阔的市场前景，可完全替代阿昔洛韦。^[2]

制备方法

目前，盐酸万乃洛韦的合成路线不多，主要是以阿昔洛韦为起始原料，区别是对L-缬氨酸保护基不同。^[2]

BOC-L-缬氨酸

使氨基受保护的缬氨酸与阿昔洛韦发生偶联反应，形成被保护的万乃洛韦，氨基受保护的氨基酸即BOC-L-缬氨酸。然后使被保护的万乃洛韦脱保护，形成万乃洛韦或万乃洛韦盐。盐酸万乃洛韦收率为70.5％，经高效液相色谱测定纯度为98.2%。

PMZ-L-缬氨酸

通过缩合阿昔洛韦与被保护的缬氨酸来制备盐酸万乃洛韦：向阿昔洛韦的二甲基甲酰胺溶液中加入PMZ-L-缬氨酸、催化量的 4-二甲基吡啶（DMAP）和二环己基碳二亚胺（DCC），使阿昔洛韦与 PMZ-L-缬氨酸成酯，得到 PMZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦，然后，通过催化氢化除去保护基PMZ基团后盐酸化，即可得到盐酸万乃洛韦。收率为74.5%，经HPLC测定纯度为98.22%。

PNZ-L-缬氨酸

以PNZ-作为-L-缬氨酸保护基。以阿昔洛韦和PNZ-L-缬氨酸为起始原料，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作为反应溶剂，然后用4-二甲氨基吡啶（DMAP）和二环己基碳二亚胺（DCC）使得阿昔洛韦和PNZ-L-缬氨酸发生缩合反应，得到PNZ-伐昔洛韦，然后加氢还原得到盐酸万乃洛韦产品，收率71.4%，经HPLC测定纯度为98.50%。

CBZ-L-缬氨酸

以阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸为起始原料，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作为反应溶剂，然后用 4-二甲氨基吡啶（DMAP）和偶联试剂二环己基碳二亚胺（DCC）使得阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸发生缩合反应，得到CBZ-伐昔洛韦，然后加氢还原得到盐酸万乃洛韦产品，收率为 82.5%，经HPLC测定纯度为99.0%。

光谱学信息

红外：IR (KBr, νmax, cm-1): 3479, 2923, 2853, 1734, 1642, 1606, 1178, 1128, 1064, 1048, 926. ^[3]

核磁共振（NMR）：

1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 10.9 (br, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.40 (m, 1Hb), 4.28 (m, 1Ha), 3.82 (d, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.88 (d, 3H). ^[3]

参考文献

[1] 李铮. 抗病毒药-盐酸万乃洛韦[J]. 首都医药杂志, 1999, 6(2): 28.

[2] 高丽娜. 盐酸万乃洛韦合成工艺改进[D]. 济南大学, 2013, 6-14.

[3] Raju, V.V.N.K.V. P.; Vedantham, R.; Khunt, M. D.; Mathad, V. T.; Dubey, P. K.; Chakravarthy, A. K. An Efficient and Large Scale Process for Synthesis of Valacyclovir?. Asian J. Chem. 2010, 22(5). 4092-4098.