盐酸伐昔洛韦的说明书

背景及概述^[1][2]

盐酸伐昔洛韦化学名称为：L-缬氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯盐酸盐，盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，是阿昔洛韦的体前药。进入体内后立即水解成阿昔洛韦发挥药效，用于治疗水痘带状疱疹及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒引起的感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染。与阿昔洛韦相比，盐酸伐昔洛韦水合物具有水溶性更好、口服生物利用度更高的优点，现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹和生殖疱疹的一线用药。

盐酸伐昔洛韦口服给药后在体内水解成阿昔洛韦，阿昔洛韦进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过两种方式抑制病毒复制：一是干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒复制；二是在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。盐酸伐昔洛韦的抗病毒活性优于阿昔洛韦，并且其代谢物在体内没有积蓄现象。

盐酸伐昔洛韦是复杂的多晶型药物，目前公开的晶型有无水晶型、水合物晶型等，研究表明，不同晶型药物对生物体吸收影响很大，同时不同晶型药物的稳定性也不同，有些晶型不仅生物活性差异非常显著，而且会干扰药物的临床应用。所以更全面的认识盐酸伐昔洛韦的晶型，通过尝试多种方法寻找到生物吸收性好、稳定性高和适于临床应用的优势晶型很有必要。

应用

为了克服阿昔洛韦的缺点,寻找更为有效的抗病毒新药,药物学家合成了一系列阿昔洛韦的类似物,并从中找到了较为理想的新一代抗病毒药——盐酸代昔洛韦。该药由英国Wellcome公司于80年代研究开发。1992年3月进入一期临床试验。1995年1月在英国、爱尔兰、瑞典、法国等西欧国家上市,同年6月通过美国FDA批准,现已在数十个国家申请上市,用于治疗敏感DNA病毒所致的疾病。

注意事项：

无论服用盐酸伐昔洛韦片多长时间都可能会有危害，而长期用药会发生耐药。严重免疫功能缺陷者长期或多次应用盐酸伐昔洛韦片治疗后可能引起单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒对盐酸伐昔洛韦片耐药。

(1)神经系统　常见：头痛。

(2)胃肠道　常见：恶心。

(3)血液和淋巴系统　非常罕见：白细胞减少症，血小板减少症。白细胞减少症主要见于免疫缺失的患者。

(4)免疫系统　非常罕见：过敏反应。

(5)耐药　严重免疫功能缺陷者长期或多次应用盐酸伐昔洛韦片治疗后可能引起单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒对盐酸伐昔洛韦片耐药。如单纯疱疹患者应用后皮损不见改善者应测试单纯疱疹病毒对盐酸伐昔洛韦片的敏感性。

温馨提示：

1、随访检查：由于生殖器疱疹患者大多易患子宫颈癌，因此患者至少应一年检查一次，以早期发现。

2、服药期间应给予患者充分的水，防止阿昔洛韦在肾小管内沉淀。

3、生殖器复发性疱疹感染以间歇短程疗法给药有效。盐酸伐昔洛韦片对生育的影响及致突变作用，因此口服剂量与疗程不应超过推荐标准。生殖器复发性疱疹的长程疗法也不应超过6个月。

晶体制备^[3]

在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在丁酮(MEK)(15mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式I。在室温下，使用机械搅拌器，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在异丙醇(15mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。

制备^[2]

1）在500ml洁净干燥的反应瓶内加入二环己基碳化二亚胺（DCC）81g、DMF100g和阿昔洛韦54g，搅拌使其全溶，升温至60℃，搅拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-缬氨酸64.8g，保温反应约2.5小时，HTLC检测反应液中阿昔洛韦含量小于0.5%，结束反应，过滤除去生成的固体杂质，滤液在60℃下减压浓缩，加水540g，0℃养晶2h，过滤，干燥得白色固体CBZ-L-伐昔洛韦91.8g，收率为170%。

2）在500ml洁净的反应瓶内加入无水乙醇150g，搅拌加入CBZ-L-伐昔洛韦46g、甲酸8.1g和甲酸钠2.4g，溶解完全后，加入钯-聚乙烯亚胺2.9g，升温至70℃，保温反应3h，过滤，向滤液滴加0.1mol盐酸溶液约10.6g调pH值至5.2，加入活性碳1.2g脱色20分钟，滤液过滤至结晶瓶后，向结晶瓶中缓慢滴加95％乙醇约94g至混浊，加入晶种，养晶30min，继续滴加95％乙醇164g，滴加结束后，养晶1h，过滤，用适量95%乙醇洗涤滤饼，干燥得产品盐酸伐昔洛韦35.7g，收率为77.6%，经HPLC检测，产品含量为99.2%。

主要参考资料

[1] 张征. (1999). 盐酸伐昔洛韦. 中国抗生素杂志(2), 160-160.

[2] 朱世斌. (2000). 新一代广谱抗病毒药―盐酸伐昔洛韦. 中国药师, 3(3), 189-190.

[3] 张艳琳, 蒋学华, & 王凌. (2012). 不同厂家盐酸伐昔洛韦片的体外溶出曲线比较. 中国抗生素杂志, 37(3), 227-230.