5-溴异肽酸二甲基酯的合成及其应用

简介

5-溴异肽酸二甲基酯由于其绿色、无污染、后处理简便等优势在医药领域有着广泛的应用。药物领域中5-溴异肽酸二甲基酯可以作为合成硅烷化试剂、烯醇硅醚、有机硅密封胶等产品的中间体[1-2]。其中5-溴异肽酸二甲基酯作为常规试剂在多种反应中因具有提高反应进程、产物专一性高、敏感基团可得到高效定位保护等优势，在药物合成研究中成为热点[3]。

图1 5-溴异肽酸二甲基酯的结构式。

合成

图2 5-溴异肽酸二甲基酯的合成路线[4]。

将亚硫酰氯（23.8克，200毫摩尔）滴加到搅拌的1，3-苯二甲酸（8.3克，50毫摩尔）在甲醇（200毫升）中的溶液中，该溶液在冰浴中冷却。将溶液加热至室温并继续搅拌4小时。在真空中除去挥发物。一种灰白色固体，1H NMR显示为1，3-苯二羧酸和1，3-苯二羧酸1，3-二甲酯的混合物。将粗混合物重新置于反应条件下16小时。在真空中除去挥发物，得到灰白色固体，1H NMR显示为1，3-苯二甲酸1，3-二甲酯。加入浓硫酸（21mL），将所得悬浮液搅拌0.5小时，在此期间固体溶解。加入N-溴琥珀酰亚胺（9.8 g，55 mmol），将混合物加热至40℃，然后搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并在甲苯和冰水之间分配。分离各层并用两份甲苯萃取水层。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。12.93g（95%）白色固体5-溴异肽酸二甲基酯。合成路线如图2所示。

图3 5-溴异肽酸二甲基酯的合成路线[5]。

5-溴苯-1,3-二羧酸二甲酯。将5-溴苯-1,3-二羧酸（5 g，20.4 mmol，1.0 eq）溶解在DMF（150 mL）中。加入Cs2CO3（33.2g，102mmol，5.0eq）并将反应搅拌30分钟。滴加MeI（7.2g，51mmol，2.5eq），将溶液在室温下搅拌过夜。加入水并用EtOAc萃取水层。将合并的有机提取物干燥（Na2SO4），过滤并真空蒸发，得到标题化合物5-溴异肽酸二甲基酯，产率（5g，90%）。液相色谱-质谱：m/z 274.9[m+H]+。合成路线如图3所示。

图4 5-溴异肽酸二甲基酯的合成路线[6]。

将10克5-氨基-异辛酸二甲酯（1）溶解在225 mLof15%氢溴酸中并冷却至5℃。通过快速搅拌缓慢加入23毫升2.5M亚硝酸钠溶液，得到溴化重氮溶液。在搅拌下，将溴化重氮溶液加入到含有9.8 g CuBr和90 mL 15%氢溴酸的溶液中，温度保持在5℃以下。添加完成后，在室温下保持搅拌2小时。分离有机层并用水洗涤三次，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，得到棕色粉末状的5-溴异肽酸二甲基酯。收率86%。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ=3.95（s，6H），8.35（d，2H），8.61（s，1H）ppm。合成路线如图4所示。

应用

5-溴异肽酸二甲基酯是一种广谱杀菌消毒剂。其主要通过先吸附于细菌等微生物细胞的细胞壁，继而裂解并通过细胞壁与细胞内的蛋白质、脂质等生命大分子反应，使蛋白质酶等变性失活，改变细胞膜的渗透性，最终导致细胞内容物流出，致其死亡[7-8]。5-溴异肽酸二甲基酯除了作为传统的消毒剂、防霉剂外，含肽酸二甲基酯结构片段的先导化合物具有广泛的抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒等活性，被用于治疗这些疾病的药物筛选[9]。此外，随着新冠病毒的大肆传播，5-溴异肽酸二甲基酯以对人体温和、无氧化漂白作用、低毒、性质稳定，作为一种广谱的杀菌消毒剂，广泛应用于日常生活中[10]。在5-溴异肽酸二甲基酯的合成方法中，氧氯化反应合成方法具有对位选择性高、氯化剂原子效率高、不产生废气、催化剂易分离且可多次循环利用等优点，能够显著降低5-溴异肽酸二甲基酯的生产成本，减少环境污染，是一种5-溴异肽酸二甲基酯的绿色生产方法，也是其未来工业化大规模生产的主要方法[11]。

参考文献

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[2] S. Cai, J. Chen, S. Wang, J. Zhang, X. Wan, Allostery-Mimicking Self-assembly of Helical Poly(phenylacetylene) Block Copolymers and the Chirality Transfer, Angew. Chem., Int. Ed. 60(17) (2021) 9686-9692.

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[9] K. Shao, J. Pei, J.-X. Wang, Y. Yang, Y. Cui, W. Zhou, T. Yildirim, B. Li, B. Chen, G. Qian, Tailoring the pore geometry and chemistry in microporous metal-organic frameworks for high methane storage working capacity, Chem. Commun. (Cambridge, U. K.) 55(76) (2019) 11402-11405.

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