重组大鼠VEGF165

背景^[1][2][3][4]

重组大鼠VEGF165中血管内皮生长因子165（VEGFA165）是一种蛋白质，在人中由VEGF165基因编码。该基因是血小板衍生生长因子（PDGF）/血管内皮生长因子（VEGF）家族的成员，并且编码通常作为二硫键连接的同型二聚体发现的蛋白质。该蛋白质是糖基化的有丝分裂原，其特异性地作用于内皮细胞并具有多种作用，包括介导增加的血管通透性，诱导血管生成，血管发生和内皮细胞生长，促进细胞迁移和抑制细胞凋亡。

已经表征了编码自由分泌或细胞相关同种型的可变剪接转录物变体。VEGF-165显示出与血管内皮细胞的显着活性，主要是通过其与内皮细胞膜上突出的VEGFR1和-R2受体的相互作用。

虽然，它确实对许多其他细胞类型有影响（例如，刺激单核细胞/巨噬细胞迁移，神经元，癌细胞，肾上皮细胞）。在体外，VEGF-165已被证明可刺激内皮细胞有丝分裂和细胞迁移。VEGF-165也是血管扩张剂并且增加微血管通透性并且最初被称为血管通透因子。在胚胎发育期间，开始血管生成，因为中胚层间充质细胞被指定为分化为成血管细胞，表达血管内皮生长因子受体（VEGFR-2）。

由于胚胎组织使用的氧气多于从扩散中获得的氧气，因此它变得缺氧。这些细胞将分泌信号分子血管内皮因子A（VEGFA），其将募集表达其伴侣受体的成血管细胞募集到未来血管生成的位点。成血管细胞将产生支架结构，其形成主要的毛细血管丛，局部脉管系统将从该处发展。小鼠中该基因的破坏导致胚胎血管形成异常，导致血管结构不发达。该基因在许多肿瘤中也被上调，其表达与肿瘤发展相关，并且是许多正在开发的癌症治疗中的靶标。

POEMS综合征患者也发现该蛋白水平升高，也称为Crow-Fukase综合征，是一种成血管细胞增生性疾病。该基因的等位变体与糖尿病1和动脉粥样硬化的微血管并发症有关。血管内皮生长因子A（VEGF-A）是二聚体糖蛋白，其在神经元中起重要作用，并且被认为是血管生长的主要诱导剂。

VEGF165对于成年期器官重塑和涉及血管的疾病是必需的，例如，在伤口愈合，肿瘤血管生成，糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性中。在早期脊椎动物发育期间，发生血管发生，这意味着内皮凝结进入血管。内皮细胞的分化取决于VEGF165的表达，如果表达被消除，那么它可导致胚胎死亡。VEGFA由三种主要异构体组成，由于可变剪接，如果产生任何三种同种型（VEGFA120，VEGFA164，然后，这将不会导致血管缺陷和小鼠完全VEGF165敲除的死亡。

VEGFA在神经元的作用中是必不可少的，因为它们也需要血管供应并且从神经祖细胞中消除VEGF165的表达将导致脑血管形成和神经元凋亡的缺陷。抗VEGF165疗法可用于治疗患有癌症和眼病的不良血管生成和血管渗漏的患者，但也可导致神经发生和神经保护的抑制。VEGFA165可用于治疗患有神经退行性疾病和神经性疾病的患者，并且还可增加血管通透性，这将阻止血脑屏障并增加炎性细胞浸润。

参考VEGF165在神经元的作用中是必不可少的，因为它们也需要血管供应并且从神经祖细胞中消除VEGFA的表达将导致脑血管形成和神经元凋亡的缺陷。抗VEGFA疗法可用于治疗患有癌症和眼病的不良血管生成和血管渗漏的患者，但也可导致神经发生和神经保护的抑制。VEGF165可用于治疗患有神经退行性疾病和神经性疾病的患者，并且还可增加血管通透性，这将阻止血脑屏障并增加炎性细胞浸润。

临床研究^[5][6]

用于缺血性心脏病小鼠模型的VEGF-165表达水平研究。在缺血性心肌病中，到心脏肌细胞的血流部分或完全减少，导致细胞死亡和瘢痕组织形成。由于肌肉细胞被纤维组织取代，心脏失去收缩能力，损害心脏功能。通常，如果流入心脏的血液受到损害，随着时间的推移，新血管将会发展，为受影响的细胞提供替代循环。严重限制血流后心脏的活力取决于心脏提供这种侧支循环的能力。

已经发现VEGF-A的表达由心肌缺血诱导，并且VEGF-A的更高水平的表达与缺血期间更好的侧支循环发育相关。当细胞缺氧时，它们会增加VEGF-165的产生。VEGF-165通过与位于心血管系统的内皮细胞中的两种酪氨酸激酶的细胞表面受体VEGFr1和VEGFr2结合，介导来自预先存在的血管（血管生成）的新血管的生长。这两种受体通过不同途径起作用，促进内皮细胞增殖和迁移，以及管状结构的形成。

参考文献

1. Mackenzie,Francesca,and Christiana Ruhrberg."Diverse Roles for VEGF-A in the Nervous System."Development(n.d.):1371-380.http://dev.biologist.org/.15 Apr.2012.Web.19 Mar.2013.

2. Creuzet,Sophie,Gérard Couly,Christine Vincent,and Nicole M.Douarin."Negative Effect of Hox Gene Expression on the Development of the Neural."Development(n.d.):4301-313.http://dev.biologists.org/.15 Sept.2002.Web.19 Mar.2013.

3. United States of America.Johns Hopkins University.http://omim.org.By Victor A.McKusick.Johns Hopkins University,26 Feb.2013.Web.19 Mar.2013.

4. Stockmann C,Doedens A,Weidemann A,Zhang N,Takeda N,Greenberg JI,Cheresh DA,Johnson RS(November 2008)."Deletion of vascular endothelial growth factor in myeloid cells accelerates tumorigenesis".Nature.456(7223):814–818.doi:10.1038/nature07445.PMC3103772.PMID18997773.

5. Beltrami CA,Finato N,Rocco M,Feruglio GA,Puricelli C,Cigola E,Quaini F,Sonnenblick EH,Olivetti G,Anversa P(January 1994)."Structural basis of end-stage failure in ischemic cardiomyopathy in humans".Circulation.89(1):151–63.doi:10.1161/01.cir.89.1.151.PMID8281642.

6. Sabia PJ,Powers ER,Ragosta M,Sarembock IJ,Burwell LR,Kaul S(December 1992)."An association between collateral blood flow and myocardial viability in patients with recent myocardial infarction".N.Engl.J.Med.327(26):1825–1831.doi:10.1056/NEJM199212243272601.PMID1448120.