胃蛋白酶在反流性疾病中的致病作用及诊断价值

胃食管反流病（GERD）是消化内科最为常见的慢性病之一，且近年来发病率呈逐年增高趋势。胃食管反流病的典型症状如烧心、反酸等主要考虑由酸反流引起，但近年来研究发现胃蛋白酶在胃食管反流病中也有致病作用。

咽喉反流（LPR）其反流高度更高，可达到食管上括约肌位置，引起一系列咽喉、口腔及气道症状。咽喉反流也被认为是喉癌的高危因素之一，但目前鲜有研究提及咽喉反流与喉癌的发生是否具有直接因果关系。JOHNSTON等的研究提示胃蛋白酶促进了咽喉上皮的增殖及癌变发生，提示胃蛋白酶是咽喉反流物中的重要致病物质。现在，胃蛋白酶作为反流物中的重要致病物质得到了学界的重视，更有许多研究表明胃蛋白酶在反流性疾病中具有一定的诊断价值。

胃蛋白酶同工酶

胃蛋白酶包含有一个家族的同工酶，他们在结构上是相似的，可以通过高效离子交换色谱（HPAEC）分离。通过HPAEC分离的同工酶主要包括胃蛋白酶1、2、3、5，其中胃蛋白酶3也是一组同工酶（3A、3B、3C）。在所有同工酶中，胃蛋白酶3B所占比重，达总胃蛋白酶的70%，故可以将其作为一个好的标志物。胃蛋白酶3B对选择性胃酶抑素敏感，而胃蛋白酶5（即胃泌素）则不敏感。胃蛋白酶１在健康人中通常小于5%，而在消化性溃疡的患者中比重可达20%。

胃蛋白酶与胃食管反流病

1.胃蛋白酶在胃食管反流病中的作用

胃蛋白酶对蛋白质有强烈的消化作用，因此当它因为反流出现在如食管等缺乏屏障保护的地方，则会黏附在上皮细胞表面通过蛋白水解作用导致损伤，当酸反流发生，形成的低pH环境可促进胃蛋白酶对上皮的损害。并且随着时间推移这种损伤持续存在，反复发生，进一步产生积累作用而导致反流相关症状加重。

2.胃蛋白酶在胃食管反流病中的诊断价值

唾液胃蛋白酶检测与胃食管反流病其他诊断方法相比，具有非侵入性和费用低廉等优势。在未来可以考虑将其作为一个“基于诊所”的检查方式与反流问卷相结合对考虑反流性疾病的患者进行初步筛查。有学者研究发现胃食管反流病与一些肺部疾病有潜在相关性，它可能导致呼吸系统症状的发生，也可以触发甚至加重呼吸道疾病。这些研究提示，检测呼出冷凝气及唾液中胃蛋白酶水平可能可以评价胃食管反流病导致的肺微量误吸。

胃蛋白酶与咽喉反流

1.胃蛋白酶在咽喉反流中的致病作用

胃蛋白酶通过受体介导的内吞作用进入咽喉部黏膜上皮细胞内。细胞内的一些结构例如高尔基体、溶酶体的pH值较低，因此尽管咽喉部是暴露于未活化的胃蛋白酶，但未活化的胃蛋白酶经过高尔基体或溶酶体内较低pH值活化后仍可造成细胞内损伤。BARDHAN等认为胃蛋白酶通过一系列反应对咽喉部黏膜造成损害：未活化胃蛋白酶经过内吞作用进入胞内，在细胞内被活化，导致细胞发生损伤，从而诱导氧化应激以及氧自由基蓄积，进而损伤线粒体导致细胞死亡。综上所述，胃蛋白酶在咽喉反流中扮演着主要的致病作用。

2.胃蛋白酶在咽喉反流性疾病中的诊断价值

目前24h双探针pH监测是最广泛应用的诊断咽喉反流病的工具，但是此项方式较昂贵且为侵入性检查。因此，LPR需要一项更有效率的、非侵入性的诊断方式。胃蛋白酶作为一个大分子，经反流到达咽喉部后可进入并长期停留在咽喉部上皮细胞中，且在胃酸反流发生后较容易检测，这些特征让胃蛋白酶成为LPR较好的诊断性标志物。

综上所述，胃蛋白酶前体仅由胃内产生，可以将胃蛋白酶作为监测反流的生物标记；对于胃食管反流病，检测唾液胃蛋白酶简便、无创、快速，可联合反流问卷在门诊作为一种筛查手段；对于咽喉反流，胃蛋白酶是致病的主要成分，而唾液胃蛋白酶是较理想的诊断性标志物。