3-溴-2-氰基吡啶的制备

背景及概述

3-溴-2-氰基吡啶是一个重要的中间体，广泛应用于药物化学、有机合成及材料化学等领域。3-溴-2-氰基吡啶英文名称：3-Bromo-2-cyanopyridine，CAS号：55758-02-6，分子式：C6H3BrN2，分子量：183.01。

制备

3-溴-2-氰基吡啶的合成路线报道较多，但国内无相关报道。就合成路线分析，目前文献报道的方法大多数以2，3-二溴吡啶为起始原料，其合成的方法主要有两种。一是以金属氰化物（氰化亚铜、氰化纳、氰化锌等）为氰基化试剂直接反应得到3-溴-2-氰基吡啶；二是在超低温条件下（-78℃），2，3-二溴吡啶先与正丁基锂进行Li-Br反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF）或叔丁基异氰酸酯反应得到相应的醛或酰胺，再经过缩合反应得到3-溴-2-氰基吡啶。种方法直接，但是金属氰化物有着很强的毒性，对人体和环境危害大，对生产设备、操作以及后处理要求高，而且反应过程中会有二氰基取代的副产物产生，增加了纯化的难度。第二种方法在超低温条件下，且在很稀的反应浓度下［m（底物）∶v（溶剂）=1g∶50mL］进行Li-Br交换反应，不利于工业化生产[1]。笔者以2-氨基-3-溴吡啶为原料，经3步反应合成了3-溴-2-氰基吡啶。其合成反应式如下图：

图1 3-溴-2-氰基吡啶的合成反应式

实验操作：

3-溴-2-碘吡啶（3）的合成

将60.0g（346.8mmol）2-氨基-3-溴吡啶、13.2g（691.0mmol）碘化亚铜、104.0g（693.0mmol）碘化钠、44.0g（173.2mmol）碘分别加入到420mL乙二醇二甲醚中，将反应液加热至60~70℃，缓慢滴加102.0g（870.7mmol）亚硝酸异戊酯。滴毕后继续保温反应，待反应无气体冒出后再继续反应1h。取样检测，反应结束。反应液降温至0~5℃，并缓慢滴加到饱和的亚硫酸钠水溶液中淬灭。加完后往反应液中加入硅藻土，搅拌10min，过滤。滤液加甲基叔丁基醚萃取，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚反萃2次，合并有机相。有机相用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥。有机相过滤，浓缩得粗品。加入60mL石油醚打浆1h，过滤，真空干燥得59.0g3，收率60%。

3-溴-2-吡啶甲醛肟（2）的合成

将30.0g（105.7mmol）3溶于180mL无水四氢呋喃中，氮气保护下，反应液降温至-10℃。缓慢滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液（137mL，1mol／L四氢呋喃溶液）。滴加完毕后，保温反应1h。TLC检测，反应结束，在-10℃下缓慢滴加11.6g（158.9mmol）N，N-二甲基甲酰胺。滴加完毕后，将反应液升至室温，继续反应1h。TLC检测，反应结束。将反应液用冰水浴冷却，缓慢滴加到15%盐酸羟胺的水溶液中（200g）。滴加完后，室温搅拌1h。液相检测，反应结束。将反应液减压脱溶，除去四氢呋喃后加入400mL水，并将反应液冷却至0~5℃，继续搅拌1h。过滤，滤饼用清水漂洗，真空干燥得17.8g2，收率83.8%。

3-溴-2-氰基吡啶（1）的合成

将17.8g（88.5mmol）2溶于89mL二氯甲烷中，加入28.0g（354.0mmol）吡啶，在氮气保护下将反应液降温至0℃。缓慢滴加13.6g（88.7mmol）三氯氧磷，保持反应液温度低于10℃。滴加完毕后，反应液升至室温，继续反应2h。取样检测，反应结束。将反应液缓慢加入到90g的冰水中，搅拌10min。分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥。过滤、减压脱溶得粗品。往粗品中加入30mL无水乙醇，并加热至回流，冷却至5~10℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用冷无水乙醇漂洗，真空干燥得14.6g白色固体1，收率90%。

结果与讨论

重氮化试剂的选择

亚硝酸钠是重氮化反应中常用的重氮化试剂。但是2-氨基-3-溴吡啶的重氮盐中间体十分活泼，如果不特别小心，极易发生水解反应而生成相应的吡啶酮（水分子在与重氮基相连的碳上迅速加成）。因此，笔者使用亚硝酸异戊酯为重氮化试剂，降低了反应体系中的水份含量，从而使得吡啶酮的副产物大大减少。

重氮化反应温度

2-氨基-3-溴吡啶与亚硝酸异戊酯的重氮化反应是放热反应，需控制反应温度。温度太高，重氮盐分解太快，产生大量的红棕色氮氧化物气体，副产物也会增加，从而使得收率降低；温度太低，使得反应太慢。笔者考察了不同温度下的反应情况，最终确定合适的反应温度为60~70℃。

脱水剂的选择

肟脱水变成氰基化合物的反应中常用的脱水试剂为醋酐。由于醋酐价格便宜，生产成本低，因此笔者首先用醋酐作为脱水剂和反应溶剂。经LC-MS监控实验发现：3-溴-2-吡啶甲醛肟首先和醋酐反应生成O-乙酰化的中间体（此步反应速度较快），再经脱去一份子醋酸生成3-溴-2-氰基吡啶。而脱去一分子醋酸形成氰基的反应需在醋酐回流条件下，反应12h以上，才能基本反应完全。在长时间的高温下反应，使得最终产品的颜色较深，收率也较低。因此，笔者采用了POCl3／CH2Cl2／Pyridine体系作为脱水试剂。实验结果显示：在0℃~室温下反应2~3h即反应完全。该体系反应条件温和，反应时间短，收率高。

结论

以2-氨基-3-溴吡啶为起始原料，采用三氯氧磷／二氯甲烷／吡啶体系为脱水剂，经3步反应合成了3-溴-2-氰基吡啶。原料便宜易得，反应条件温和，避免了使用剧毒的金属氰化物和超低温的反应条件，提高了操作的安全性，操作简便，适用于实验室制备和工业化生产。

参考文献

[1]Zhang J, Yang Q Y, Jan A C, et al. Discovery of indazole derivatives as a novel class of bacterial gyrase b inhibitors [J]. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6(10): 1 080-1 085.