(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的合成与应用

介绍

(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸是沙库巴曲合成的关键中间体。

图一 (R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸

合成

将(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸乙酯固体溶解在乙醇中，加热至45°C，滴加氢氧化钠溶液（浓度：17.6%，24g）反应3h；反应完成后，过滤，用乙醇洗涤，在45°C下滴加冰醋酸（浓度12%），将pH值调节至5-7；冷却至0°C并搅拌1小时，过滤，用水洗涤，真空干燥滤饼，得到目标产物(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，收率为82.7%；色谱纯度为99.05%。

图二 (R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的合成

将（R）-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-亚甲基戊酸（0.38 g，1 mmol）、Pd（PPh3）4（70 mg，0.06 mmol）、PPh3（31.5 mg，0.12 mmol）和碳酸氢钠（0.27 g，3.2 mmol）在10 mL二甲苯中的混合物加热回流，搅拌过夜，得到(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸[2]。

图三 (R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的合成2

应用

在空气气氛下，将(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸38.1g（0.1mol）放入清洁的反应烧瓶中，将乙酸镍四水合物373.5mg（1.5mmol），（R，R）-（-）-N，N'-双（3,5-二叔丁基亚水杨基）-1,2-环己二胺815mg（1.5mol）和甲酸铵37.8g（0.6mol）溶解在500mL乙醇溶剂中，搅拌混合均匀，加热，混合物在55°C下搅拌8小时进行不对称还原反应。反应后，乙醇减压蒸馏除去，向残余物中加入30g硅藻土和300mL乙酸异丙酯，搅拌1小时并过滤后，将所得滤液加热回流，在2小时内滴加800mL正庚烷，然后缓慢冷却至室温。当冷却速率为5/小时时，大量晶体沉淀。将所得晶体过滤并在40°C下真空干燥，得到白色固体产物（2R，4S）-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基戊酸化合物35.1g，产率为91.9%[3]。

图四 (R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的应用

参考文献

[1]张晓霞,刘洋,杨峰,等.一种沙库巴曲关键中间体的合成方法[P].浙江省:CN202210348058.X,2022-07-29.

[2]HOOK ,David,ZHOU , et al.PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES FOR THE MANUFACTURE OF NEP INHIBITORS[P].WO2011EP64410,2012-03-01.

[3]周丽萍,陈云华,叶海伟,等.一种沙库比曲中间体的制备方法[P].浙江省:CN202010269506.8,2020-06-12.