2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯的制备与医药研发

2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯是一种呋喃糖类化合物，常温常压下为白色至浅灰色固体粉末，可溶于氯仿和乙酸乙酯。2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯具有较好的化学稳定性，常用作医药分子中间体，在新药研发领域中有一定的应用例如有研究报道它可用于盐酸吉西他滨原料药的开发研究领域中。

制备方法

图1 2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯的制备方法

在装有搅拌器、冷凝器、添加漏斗和温度计插座的四颈圆底烧瓶中加入内酯和二氯甲烷，在搅拌下将溶液冷却至0℃，然后往其中缓慢地加入三乙胺。将溶液在0℃下搅拌30min，在温度为0℃的条件下，逐渐加入甲烷磺酰氯溶液。随后将反应物质加热至20℃至25℃，进一步搅拌12-14小时。采用薄层色谱对反应混合物进行分析。反应结束后用5%碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液325ml洗涤反应混合物，分离后浓缩，得到2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯。[1]

医药研发

盐酸吉西他滨,化学名(+)-2'-脱氧-2',2'-二氟胞嘧啶盐酸盐,是一种重要的新型抗肿瘤药,首先由美国Eli Lilly公司开发研制。临床的适应症:非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。有研究人员报道了2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(α-核糖甲磺酸酯)作为起始物料,与双(三甲基硅烷基)胞嘧啶进行立体选择性糖基化反应,再脱保护、成盐和精制得到产品。反应过程选择双(三甲基硅烷基)胞嘧啶与α-核糖甲磺酸酯当量比大于10、反应温度115℃-120℃、反应时间5-7 h,优选出六甲基二硅氮烷作为溶剂,减少了溶剂种类,这种工艺制备的β-二氟胞苷物的纯度达99.0%以上。以甲醇为脱保护过程溶剂,控制pH值10-11,65℃回流温度下反应5-7 h得到吉西他滨;在乙醇中盐酸调节pH值0-1析出盐酸吉西他滨粗品。粗品用水在60℃下高浓度溶解,活性炭脱色过滤后,减压浓缩析晶得到盐酸吉西他滨产品,反应总收率达到56.8%(以2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯计),产品含量达99.0%以上。[2]

参考文献

[1] Polturi, Ramesh Babu; et al, United States Patent, Patent Number:WO2005095430.

[2] 周健.盐酸吉西他滨原料药开发研究[D].硕士学位论文,南京理工大学,2011.