卡博替尼治疗实体瘤骨转移患者二期临床结果

发布日期:2022/8/23 9:57:41

在发生骨转移的患者中常见MET蛋白的高表达，伴随血清VEGF水平的升高。HGF-MET和 VEGF-VEGFR信号通路参与了肿瘤的生长和骨转移的发生，与骨的重塑以及促进破骨细胞的分化并功能性的上调破骨细胞中RANKL的表达有关。卡博替尼（Cabozantinib，XL184）是美国Exelixis公司研发的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR1-3、MET、FLT-3、TIE-2、ROS1、TRKB、RET、KIT和TAM（TYRO3、AXL和MER）等。美国FDA于2012年批准卡博替尼胶囊用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者，于2016年批准卡博替尼片剂用于治疗已经抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者，之后在2017年扩大适应症，用于晚期肾细胞癌一线治疗，于2019年批准卡博替尼片剂用于先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者【1】。

NCT00940225二期临床试验于2009年10月至2011年二月间纳入了149例前列腺癌骨转移患者，卡博替尼初始剂量100mg每天一次，直至疾病进展或无法耐受不良反应。116例患者有至少一次骨扫描复查以进行影像评估，其中12%的患者完全缓解，56%的患者部分缓解，28%的患者稳定。43例患者的血清总碱性磷酸酶（TALP）和血清Ⅰ型胶原蛋白C末端交联肽（CTX）的基线值超过正常值上限的二倍。30例患者在第12周和第27周时的TALP下降9%~83%，其中17例下降超过50%。126例患者有至少一次血清CTX值复查，108例患者出现下降，其中72例患者下降超过50%。92例患者入组前有骨疼痛，其中71例需要服用止痛药。56例患者骨痛改善，31例患者停用了止痛药【2】。

NCT01588821二期临床试验于2012年5月至2020年9月间纳入了37例实体瘤骨转移患者，其中14例软组织肉瘤，5例非小细胞肺癌（2例RET融合），3例头颈癌，3例放射性碘难治性分化型甲状腺癌，2例黑色素瘤，腺样囊性癌，软骨母细胞瘤和脊索瘤各1例，卡博替尼初始剂量60mg每天一次，直至疾病进展或无法耐受不良反应【3】。

入组患者中位年龄54岁，男性23例，20例具有可测量病灶（RECIST 1.1标准），17例仅骨病灶，中位治疗线程2.5。仅4例患者在入组前使用过双膦酸盐，1例患者在入组前使用地舒单抗，所有患者在入组后未使用骨改良药，2例患者在临床研究结束后使用双膦酸盐。

20例具有可测量病灶患者中，4例部分缓解，16例肿瘤缩小，中位无进展生存期3.5月。

55%的患者需要减量，最常见的不良反应为疲劳、腹泻、AST/ALT升高、手足综合症和食欲缺乏等，没有4级和5级不良反应，没有患者发生骨相关事件。

16例患者检测了入组前和入组后第8周时的血清和尿中Ⅰ型胶原交联氨基末端肽（NTX），血清中Ⅰ型胶原蛋白C末端交联肽（CTX）。其中13例患者的血清中CTX下降值≥40%，9例患者的血清中NTX下降值≥40%，8例患者的尿中NTX下降值≥40%。这些出现骨代谢标志物显著下降的患者，与可测量病灶变化呈现弱相关性。