新型甲状腺髓样癌（MTC）治疗药物卡博替尼（cabozantinib）

卡博替尼是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，由美国Exelixis生物制药公司研发。作为一种抑制MET、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和RET的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断肿瘤细胞发生和发展，临床上用于进展性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。
2012年11月19日由美国FDA批准上市，用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。
卡博替尼（cabozantinib、XL184、BMS-907351）是过去2年中获批用于治疗甲状腺髓样癌的第2种药物，另一种药物为阿斯利康的Caprelsa。

甲状腺髓样癌（MTC）是一种罕见性、难治性、缓慢进展性疾病，来源于分泌降钙素的甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)，降钙素是一种激素，有助于维持血液中钙的健康水平。

据美国国家癌症研究所估计，在2012年，将有56460例患者诊断为甲状腺癌，其中1780例将死于该病。甲状腺癌中，约有4%为甲状腺髓样癌。

图1为美国Exelixis生物制药公司研发的卡博替尼（cabozantinib）

【适应症】

卡博替尼Cabozantinib原名XL184，主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成，用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。

【临床评价】

卡博替尼（cabozantinib）初期临床试验的目的主要是为了调查其口服给药的安全性和耐受性，以及MTD和血浆中的药动学［11，15］。受试者通过剂量递增，其MTD是175 mg·d －1。扩大样本数的药效试验共招募了37例转移性甲状腺髓样癌患者，有20例患者曾接受过全身治疗，16 例接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗。经过至少17个月的随访，34 例患者采用ＲECIST(实体瘤疗效评价标准) 标准进行了疗效评估，其中10人(29%) 获得部分缓解；4人获得至少30%的肿瘤消退；15人(44%)病情稳定并持续6个月以上；有5人在首次评估中就产生明显缓解。几乎所有的甲状腺髓样癌患者血清降钙素水平大幅减少，但其下降的幅度与肿瘤的大小及消退没有明显的相关性。

针对330例转移MTC患者，开展了一项国际、多中心、随机、双盲、对照试验评估卡博替尼（cabozantinib）的安全性和疗效。患者纳入研究前14个月内，需要由独立放射学评审委员会(IRRC)(89%)或经主治医生(11%)确认患者有疾病活动进展的证据。患者被随机(2∶1) 接受cabozantinib 140mg (n=219)或安慰剂(n = 111)口服每天1次，直至经主治医生确定肿瘤发展或毒性不能耐受而停止。按年龄(≤65岁或＞65岁)和以前使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(是或否) 随机分层。cabozantinib治疗组患者的中位无进展生存期达11.2 个月，而相应的安慰剂组只有4个月。cabozantinib组与安慰剂组相比无进展生存期延长了75%，超过了原来的实验设计预期值。

【药物安全性评价】

1、运用卡博替尼（cabozantinib）进行治疗的患者中，发生胃肠道穿孔和瘘管形成的概率分别为3%和1%。对穿孔或瘘管形成的患者，应终止服用cabozantinib。
2、有3%的cabozantinib治疗患者发生严重出血，有时会导致生命危险，出血包括咳血和胃肠道出血。应密切监控患者出血体征和症状，有严重出血患者也应终止cabozantinib治疗。
3、常见的药物不良反应(≥25%)是腹泻、口腔炎、掌足红肿综合征(PPES)、体重减轻、食欲不振、恶心、疲乏、口腔痛、发色变化、味觉障碍、高血压、腹痛和便秘。常见的实验室异常(≥25%)是AST和ALT增加、碱性磷酸酶增加、低钙血症、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、低磷血症和高胆红素血症。应用cabozantinib治疗的患者，导致治疗永久停药的最频发不良反应依次为：低钙血症、增加酯酶、PPES、腹泻、疲乏、高血压、恶心、胰腺炎、支气管瘘管形成和呕吐。

【癌症患者卡博替尼治疗后常伴发皮肤问题】

根据一项最新的研究显示，大多数转移性、进行性性尿路上皮癌患者经卡博替尼单一治疗后常伴发皮肤问题。患者服用了此类酪氨酸激酶抑制剂后，皮肤反映是最常见的副作用，这会显著影响患者生活质量和药物耐受。

卡博替尼是由美国 FDA 认证，用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌，在治疗其他癌症中也有一定效果。来自美国马里兰州国家癌症研究所的 Cowen 博士及同事的研究成果在线发表在 11 月 26 日 JAMA Dermatology 杂志上。

该项研究纳入41例转移性、进行性尿路上皮癌患者，在接受卡博替尼作为单一疗法后，观察并分析常见的药物所致的皮肤副作用，包括手足皮肤反应（54%），不同程度地毛发变色或褪色（44%），皮肤干燥（20%），阴囊红斑或溃疡（15%），指甲片状出血（12%）。

目前已经知道，有些副作用会出现在服用其他特定的激酶抑制剂后，但也有些副作用出现的机制尚不明晰，可能与该药物的特异性药理作用相关。

尤其需要注意的是，57% 的患者在服药后第 1 个月内出现副作用，而服药 2 月后，出现副作用的患者则上升到 80%。在 30 例出现皮肤毒性反应的患者中，9 例患者减少用药剂量以控制症状，4 例患者被迫终止治疗。

对皮肤科医生来说，及时诊断这些药物相关性皮肤反应非常重要。早期诊断和应对卡博替尼相关性皮肤副作用，可以提高治疗依从性和效果。

华盛顿大学医学院的 Anakat 博士评论道，Cowen 博士和他的团队非常详细地阐述了另一种口服多重激酶抗癌药所导致的皮肤毒性作用。

值得注意的毒性反应包括手足皮肤反应，皮肤和毛发褪色，皮肤干燥症，阴囊红斑或溃疡等。及时辨别和应对这些特异性皮肤与粘膜毒性反应，以及对患者生活质量的影响，可以有效避免治疗中断或终止。

【新药卡博替尼治疗晚期肾癌效果更加显著】

根据美国达纳-法伯癌症研究所的一项临床试验的结果，一种新的药物被发现对于有耐药性的晚期肾脏癌症患者效果良好。这项研究中，患者正在接受依维莫司（affinitor）的二线治疗，可以让肿瘤的生长停止一段时间。但新的药物卡博替尼（cabozantinib）的效果，很大程度上优于依维莫司。这项研究发表在《新英格兰医学杂志》上，文章认为新药物卡博替尼可能延长患者的生存期。

肾细胞癌，是肾脏癌症中最常见的一种，在全世界每年有超过33万例确诊，死亡14万例。该试验共有658例肾细胞癌患者参与，占总共肾癌患者的85%。针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）一线治疗药物效果并不理想。针对VEGFR是晚期疾病的标准治疗，可以算是非常有效的药物。但在许多情况下，肿瘤细胞能够逃避药物攻击，而使得癌症继续恶化，并产生对该药物的耐药性。

在二线治疗中，卡博替尼在肾脏癌耐药患者中，相比依维莫司更有效果。达纳-法伯癌症研究所泌尿生殖系统癌症治疗中心的临床主任、医学博士Toni K. Choueiri是该报告的作者。他认为，该药从现在的试验看来很有希望比标准的肾脏癌症的治疗方法，更能够延续患者的生命。他还提到，该药物已获得突破性进展，即通过美国食品和药物管理局初步认可，一旦获得最终批准很可能就会很快上市。药物是否能延长总生存期，能延长多久，需要更多的后续数据才能确定。

卡博替尼Cabozantinib，是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在这项三期临床试验种，被用来与依维莫司相比，用于肾脏癌晚期患者的二线治疗。该临床试验的最终目标是，确定癌症的无进展生存期，即在癌症开始再次增长之前，癌症处于停滞生长状态的时间。使用依维莫司的无进展生存期的中位数3.8个月，而卡博替尼则是7.4个月。而对于卡博替尼治疗的患者，肿瘤恶化以及患者死亡的比例比依维莫司低42%。在使用卡博替尼治疗的21%的患者中，肿瘤体积缩小，而依维莫司治疗患者中只有5%的患者肿瘤体积缩小。
卡博替尼能够靶向癌细胞的逃逸机制相关的蛋白，例如酪氨酸激酶MET和AXL。总的来说，试验结果表明，卡博替尼Cabozantinib能缩小肿瘤体积，减缓肿瘤的生长。在二线治疗中（癌细胞已经有了耐药性），卡博替尼的效果比目前的标准治疗方法（依维莫司）更加显著。该药物卡博替尼的出现和将来的上市对于完全肾脏癌症的患者无疑是带来了福音。

【厄洛替尼+卡博替尼（Cabozantinib）联合治疗具有抗肿瘤活性】

在2014年ASCO年会上公布的一项II期试验的结果显示，对于以前应用厄洛替尼单药治疗后疾病进展的EGFR阳性非小细胞肺癌患者而言，厄洛替尼+卡博替尼（Cabozantinib）联合治疗具有抗肿瘤活性。该研究由加州癌症协会进行，并得到了美国国家癌症研究所的支持。

【用法用量】

（1）XL184单药
XL184单药的最低剂量是40mg每天，换算成原料量是50mg。标准剂量是60mg每天，即76mg原料量。剂量是88mg，即110mg原料量。
（2）XL184联用特罗凯等EGFR抑制剂
XL184（40mg每天，换算成原料量是50mg）+特罗凯（150mg每天），二种药物的血药浓度不会互相影响。
XL184也可以与易瑞沙、阿法替尼、PF00299804、WZ4002等联用，剂量参考联合特罗凯方案。
如果副作用较大，二药可相应减量。

【参考资料】

http://oncol.dxy.cn/article/94806
https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB72525898.htm
http://drug.39.net/a/151009/4706316.html