卡博替尼的作用机制及药动学分析

概述

卡博替尼，商品名Cometriq，是一种多靶点分子靶向药物，具有显著的抗癌活性，美国食品药品管理局( FDA) 批准该药应用治疗MTC，开创了MTC 靶向治疗的新时代。作为一种抑制MET、血管内皮生长因子受体2(VEGFＲ2)和ＲET 的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断肿瘤细胞发生和发展，临床上用于进展性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。

作用机制^【1】

体外生化和/或细胞学分析显示cabozantinib 是一个强有力的ＲET，VEGFＲ2 和MET 抑制剂，见下图，半数抑制浓度值分别为( 5．2 ± 4．3 )，(0. 035 ± 0．01)和(1．3 ± 1．2) nmol·L。在甲状腺髓样癌发生和发展过程中，这些蛋白质及下游介质被激活，从而导致细胞生长失控和肿瘤转移或侵袭。cabozantinib 也对其他酪氨酸激酶具有抑制活性，包括c-KIT，AXL 和fms 样酪氨酸激酶3(FLT3)。这些酪氨酸激酶受体既参与正常细胞学功能，也涉及一些病理学过程，例如肿瘤发生、转移、肿瘤血管生成和肿瘤微环境的维持。

ＲET 编码一种跨膜酪氨酸激酶，在遗传性甲状腺髓样癌和高达50% 的散发性甲状腺髓样癌中发生突变。激活ＲET 可刺激多个下游通路，包括丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号途径，促进细胞生长，增殖和分化。ＲET 点突变导致结构蛋白质的活化，可能会导致细胞生长的失控和肿瘤的产生。

VEGFＲ 受体在许多癌症发展过程中发生活化从而导致血管生成。血管内皮细胞生长因子-A(VEGF-A)，作为血管生成的关键成员，通过结合VEGFＲ1 和VEGFＲ2 发挥作用。血管内皮生长因子受体进一步激活网络下游信号通路，包括磷脂酰肌

醇-3-激酶/蛋白激酶B 信号通路。通过免疫组化实验发现在超过90%的甲状腺髓样癌患者中，VEGF-A，VEGFＲ1 和VEGFＲ2 过度表达，提示血管内皮生长因子受体激活在肿瘤快速生长中发挥重要作用。

MET 原癌基因编码MET 酪氨酸激酶受体。通过结合肝细胞生长因子(HGF) 激活MET 酪氨酸激酶受体，介导上皮细胞浸润性生长。当结合到肝细胞生长因子，MET 在多个残基发生磷酸化，进而导致细胞增殖、迁移和侵袭。甲状腺髓样癌病理标

本表明MET 和肝细胞生长因子在甲状腺髓样癌中共表达，提示自分泌/旁分泌通路可能参与其中。

和其他的VEGFＲ抑制剂比较，cabozantinib 在抑制VEGFＲ2 和MET 上显示出明显的优势。在ＲET 突变小鼠模型中，cabozantinib 治疗可减少肿瘤内皮细胞的增殖，促进细胞凋亡，剂量依赖性抑制肿瘤生长。在临床前动物模型中发现，VEGFＲ2 的靶向抑制剂可促进肿瘤细胞转移，此结果可能是通过增强MET 信号通路而产生的。临床前数据表明cabozantinib 不促进肿瘤转移或侵袭，这可能是由于cabozantinib 同时作用于MET 和VEFGＲ2，有助于阻断相互的信号通路，因此能发挥更持久的抗癌作用。

药动学^【2】

群体药动学分析显示，该药半衰期约55 h，分布容积( volume of distribution，V/F) 约349 L，药物稳态清除率( clearance，CL /F) 约4． 4 L·h ^{－ 1}。口服该药，血浆中位达峰时间( tmax) 2 ～ 5 h。与单次给药相比，口服140 mg·d ^{－ 1}，共19 d，体内暴露量增至4 ～ 5 倍( 基于药-时间曲线下面积) ，并于第15 天达稳态。该药与血浆蛋白有高结合率( ≥99． 7%) 。健康受试者给予该药，单次口服140 mg，高脂饮食相对于空腹状态服药，浓度( Cmax) 和AUC 分别增加41%和57%。体外研究显示，卡博替尼为CYP3A4 底物，CYP3A4 抑制药会降低其代谢产物N-氧化物的形成( ＞ 80%) ，而CYP2A9 抑制药则对该药的代谢影响较小( ＜ 20%) ，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6 及CYP2E1 对该药代谢无影响。给予健康受试者单剂放射性标记的卡博替尼后，27%的放射活性出现在尿中，54%在大便中。

药物相互作用^【2】

健康受试者给予强CYP3A4 抑制药酮康唑( 400 mg·d － 1，共27 d) ，增加单剂量该药暴露量( AUC0-inf) 38%，服用该药时，应避免同服强CYP3A4抑制药( 如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)。

健康受试者给予强CYP3A4 诱导药利福平( 600 mg·d － 1，共31 d) ，降低单剂量该药暴露量( AUC0-inf) 77%，应避免同服CYP3A4 诱导药( 如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥、贯叶连翘制剂) 。

在人肝微粒体( human liver microsomal，HLM) 酶系，卡博替尼为CYP2C8 非竞争性抑制药，CYP2C9 混合型抑制药，CYP2C19 及CYP3A4 弱竞争性抑制药。

在培养的人肝细胞中，卡博替尼为CYP1A1 mＲNA诱导药，但对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或CYP3A4 mＲNA 或其同工酶系无影响。实体瘤患者中，卡博替尼稳态血药浓度( ≥100 mg·d －1，共服药至少21 d) 显示对单剂量罗格列酮( CYP2C8 底物) 血浆暴露量( Cmax和AUC) 无影响。

卡博替尼为P-糖蛋白转运活性抑制药，但并非其底物。因此，卡博替尼可能增加P-糖蛋白底物血浆浓度。

药物安全性评价^【1】

常见的药物不良反应(≥25%) 是腹泻、口腔炎、掌足红肿综合征( PPES)、体重减轻、食欲不振、恶心、疲乏、口腔痛、发色变化、味觉障碍、高血压、腹痛和便秘。常见的实验室异常(≥25%) 是AST 和ALT 增加、碱性磷酸酶增加、低钙血症、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、低磷血症和高胆红素血症。应用cabozantinib 治疗的患者，导致治疗永久停药的最频发不良反应依次为:低钙血症、增加酯酶、PPES、腹泻、疲乏、高血压、恶心、胰腺炎、支气管瘘管形成和呕吐。

参考文献

[1]郑希元，姜汉杰，蒲小平，抗甲状腺髓样癌新药卡博替尼，中国新药杂志，2013.05，第1992页

[2] 张秀颖，刘尧，白秋江，王楠，新型分子靶向抗癌药物卡博替尼，医药导报，2013.11，第1469页