7-氯喹哪啶的性质，合成方法及其应用

基本描述

7-氯喹哪啶呈浅黄至浅米色固体，其CAS号是4965-33-7，分子式为C10H8ClN，分子量为177.63，熔点是74-78 °C (lit.)，沸点是87 °C/0.5mmHg，密度是1.1810 (粗估)，折射率为1.6000 (估测)，在氯仿和甲醇种轻微溶解，酸度系数为4.25±0.50(Predicted)。

7-氯喹哪啶是一种类白色结晶,在常温常压下性质稳定,可应用于近年新发展的重要抗哮喘药物——孟鲁司特（montelukast,一种选择性白细胞三烯D4受体拮抗剂）的合成。鉴于其医药用途的重要性,7‐氯喹哪啶的合成工艺是人们争相研究的热点之一[1-2]。目前该产品常常以3-氯苯胺、2-丁烯醛为主要原料,氧化剂选用硝基苯衍生物,进行经典的Skraup反应或Doebner‐Miller反应来制备。在合成过程中因成喹啉闭环反应时的选择性原因,在生成7-氯喹哪啶的同时还有异构体5-氯喹哪啶生成,使得产品收率较低,同时使得后续的分离提纯工艺繁琐进而导致成本高昂[3]。3-氯苯胺与氢溴酸反应生产间氯苯胺氢溴酸盐,然后与2-丁烯醛在邻硝基甲苯的氧化作用下直接得到相应的高纯度7‐氯喹哪啶氢溴酸盐,再通过碳酸钠中和后即可得到目标产物7‐氯喹哪啶,收率达到85%。该工艺路线,主反应温度102℃,产率高,5-异构体等副产物少,获得7-氯喹哪啶的纯度高达99%[4]。筛选出闭环反应过程中所用的醇类溶剂,提高了收率,优化了工艺条件,使反应在较低温度下进行,降低了能耗,节约了成本。 

 图1 7-氯喹哪啶的结构式。

合成

 图2 7-氯喹哪啶的合成步骤[5]。

（1）将3-氯苯胺(1.27 g, 10 mmol)加入一个50 mL的带冷凝器和隔膜的双颈圆底烧瓶中。加入5 M, 7 mL的盐酸水溶液，将得到的混合物加热到110°C。然后用注射器泵将巴豆醛(0.84 g, 12 mmol)以甲苯(2 mL)溶液的形式加入，持续0.5小时。完全加入醛后，反应再加热1小时，溶液冷却到60°C。将氯化锌 (1.36 g, 10 mmol)作为THF/丙酮(10 mL, 1:1)溶液缓慢加入到该热溶液中，使其形成沉淀。然后让反应容器冷却到室温，然后在冰浴中冷却1小时。固体被过滤，并用冷盐酸aq (5 M, 15 mL)、四氢呋喃(15 mL)、异丙醇(15 mL)和乙醚(15 mL)洗涤。将得到的白色固体溶解在己烷(100 mL)和氨水(29%，50 mL)的混合物中，搅拌直到完全溶解。分离有机层，水层用3 × 10 mL乙醚萃取。结合的有机物在MgSO4上干燥，过滤，减压蒸发。所得固体用硅胶闪速柱层析(正己烷/乙酸乙酯，4:1)纯化。得到白色固体7-氯喹哪啶0.53 g。产率为30%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C, TMS) δ 8.03 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J 1 = 8.6, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H, CH3)。

（2）将苯胺（0.1 mol）添加到溶解于8ml水和0.001 mol十二烷基硫酸钠（胶束）中的磷钼酸（0.001 mol）溶液中。为此，向巴豆醛（0.15mol）中添加10 ml甲苯，并在80°C下剧烈搅拌混合物1小时。反应完成后，使用碳酸氢钠溶液分离下层并碱化，并用乙酸乙酯萃取产物。乙酸乙酯在硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，通过硅胶柱色谱法在EtOAc和己烷（1:9）中进一步纯化得到7-氯喹哪啶。收率89%。

图3 7-氯喹哪啶的合成步骤[6]。

将催化剂FeCl3·H2O (0.0219 mmol)、取代苯胺(2.19 mmol)、CCl4 (2.19 mmol)和ROH (4.38 mmol)在氩气下放入管中。将密封好的管置于高压釜中，高压釜盖紧，140°C(一级)加热2h，然后将高压釜冷却至~20°C，打开管封，用10%的Na2CO3水溶液中和反应质量(用磁搅拌器搅拌0.5-1 h)，用二氯甲烷提取有机层，过滤。蒸发溶剂，将残渣放入管中，加入新的试剂:FeCl3·H2O (0.0219 mmol)、CCl4 (2.19 mmol)和ROH (4.38 mmol)。将密封好的管放入高压釜中，压紧管盖，140°C(第二阶段)加热2h，反应完成后，高压釜冷却至~20°C，打开管，用10%的Na2CO3水溶液中和反应质量(用磁搅拌器搅拌0.5-1 h)，用二氯甲烷提取有机层，过滤。蒸发溶剂，真空蒸馏残渣。得到目标产物7-氯喹哪啶，收率67%。

应用

7-氯喹哪啶常用作酸碱指示剂和医药中间体[7-8]。

参考文献

[1] W. He, Y. Xu, R.-h. Li, W.-w. Lu, R. Liu, H.-w. Shi, Study on Preparation and Solubility of 7-chloroquinaldine Adducts, Guangzhou Huagong 48(5) (2020) 72-74.

[2] S.-H. Lee, D.V. Gutsulyak, G.I. Nikonov, Chemo- and Regioselective Catalytic Reduction of N-Heterocycles by Silane, Organometallics 32(16) (2013) 4457-4464.

[3] C.M. Moore, N.K. Szymczak, A tris(2-quinolylmethyl)amine scaffold that promotes hydrogen bonding within the secondary coordination sphere, Dalton Trans. 41(26) (2012) 7886-7889.

[4] Y.S. Rao, D.S. Latha, N. Devunuri, A.I. Almansour, N. Arumugam, S. Yaragorla, Alkylation of α-Oxo-Compounds through C(sp3)-H Functionalization of 2-Methyl Quinolines Under Catalyst- and Solvent-Free Conditions, Eur. J. Org. Chem. 2020(27) (2020) 4134-4145.

[5] D. Shao, S.-a. Li, Z. Zhang, J. Qi, H. Zhao, T. Wang, Synthesis of poly(phenylenevinylene) oligomers by Knoevenagel reaction, Jingxi Shiyou Huagong 30(2) (2013) 43-46.

[6] S. Yaragorla, R. Dada, P. Rajesh, M. Sharma, Highly Regioselective Synthesis of Oxindolyl-Pyrroles and Quinolines via a One-Pot, Sequential Meyer-Schuster Rearrangement, Anti-Michael Addition/C(sp3)-H Functionalization, and Azacyclization, ACS Omega 3(3) (2018) 2934-2946.

[7] S. Yaragorla, R. Dada, G. Singh, Alkaline-Earth-Catalyzed sp3 C-H Functionalization of Methyl Azaarenes and Its Use in a One-Pot Four-Component Synthesis of Azaarenyl Benzylpyrazolones, Synlett 27(6) (2016) 912-918.

[8] Y. Zi, C. Zang, Z. Mao, J. He, X. Li, L. Zhang, L. Li, Synthetic scheme of 7-chloroquinaldine as pharmaceutical intermediate, Shandong Huagong 44(18) (2015) 46-47.