5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮的合成

介绍

5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮的化学式为C15H12N4O4，外观为淡黄色结晶粉末。分子结构中含有两个嘧啶和酮羰基。

图一 5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮

合成

在惰性气氛下，向甲醇（60mL）和甲醇钠（3.8g，0.07mol）的混合物中加入嘧啶-2-羧脒盐酸盐（3.3g，0.02mol），然后在环境温度下加入2-（2-甲氧基苯氧基）丙二酸二乙酯（5g，0.02mmol），搅拌3小时。向浓缩的反应物中加入水，用IN盐酸将pH值调节至2，在环境温度下搅拌1小时，在5-10°C下搅拌2小时。过滤所得固体，用水洗涤，真空干燥10小时。得到产物5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮，外观为淡黄色结晶固体（99%），其X射线衍射图案在11.062、11.516、12.523、14.886、16.081、16.368、17.12、18.04、18.286、18.994、19.697、20.74、21.359、22.592、23.232、24.075、25.099、25.767、26.054、26.645、27.343、28.063、29.074、30.323、31.449、33.016、34.653、36.016、36.708、37.136、38.393、41.271、42.419、44.641、46.637、49.058、49.468、50.041处有峰，±0.2度2θ值[1]。

图二 5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮的合成

在干燥的IL圆底烧瓶中加入845ml甲醇。在室温下向该16g金属钠中加入直至其溶解，在冷却下获得甲醇钠。向其中加入98.23g 2-（2-甲氧基苯氧基）丙二酸二乙酯（0.34摩尔），在室温下搅拌30分钟至1小时，随后一次性加入65g嘧啶-2-甲脒（0.23摩尔）。此外，将反应混合物在室温下搅拌15-30分钟，然后将反应混合物回流4-5小时。将反应混合物冷却，倒入冷水中，用盐酸调节pH-2。滤出所得固体，用水洗涤至中性，吸干，得到5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮[2]。

图三 5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮的合成2

在40-45°C下，将330.7 g（1.1811摩尔）的2-嘧啶羧肟酰胺苯磺酸盐和250 g（0.9842摩尔）的2,2-甲氧基苯氧基梅洛酸二甲酯加入甲醇钠的澄清溶液中。（3 L甲醇和132.87 g（2.4606摩尔）甲醇钠）。将反应混合物加热回流并保持约5小时。通过HPLC监测反应。将反应物冷却至约40-45°C，然后完全蒸馏出甲醇。将残余物放入2.5L纯化水中得到澄清溶液，然后加入212.5ml盐酸（浓）[物质pH值1.0]，搅拌反应物质约4-5h或直至完全沉淀。过滤反应物并吸干。用1L纯化水洗涤，最后用125ml丙酮洗涤。将湿饼装入干净的烧瓶中，加入625ml丙酮。搅拌该物质约3-4小时，滤出化合物5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮，用125毫升丙酮洗涤，在约50-55°C的热烘箱中干燥，直至检出限低于10.0%。干重：210克；HPLC纯度：98.8%[3]。

图四 5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮的合成3

参考文献

[1]Current Patent Assignee: BIOCON - WO2013/57545, 2013, A1.Location in patent: Paragraph 14.

[2]Current Patent Assignee: CADILA HEALTHCARE - WO2010/32261, 2010, A1.Location in patent: Page/Page column 6; 12-13; 24.

[3]Current Patent Assignee: GLENMARK PHARMACEUTICALS - US2010/256371, 2010, A1.Location in patent: Page/Page column 11.