BARICITINIB中间体的合成

发布日期:2025/3/6 10:49:30

介绍

BARICITINIB中间体的中文全称为2-（1-（乙基磺酰基）-3-（4-（7-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-1H-吡唑-1-基）氮杂环丁烷-3-基）乙腈，它的化学式为C22H31N7O3SSi。

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图一 BARICITINIB中间体

合成

将4-氯-7-[（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基]-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶（50g，0.176mol）和2-[1-乙基-3-[4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷二酮-2-基）1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈（67g，0.176mmol）的混合物加入2L茄形烧瓶中，然后加入正丁醇（500mL）碳酸钾（50 g，0.352mol）、（三苯基膦）钯（0）（Pd（PPh3）4,10g）和水（100mL）。2小时，向反应溶液中加入500毫升乙酸乙酯和500毫升水，分离有机层，然后用200毫升饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到BARICITINIB中间体78克，外观为淡黄色固体，收率95%[1]。

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图二 BARICITINIB中间体的合成

在室温下，将乙腈（10mL）加入到4-（1H-吡唑-4-基）-7-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（9a）（214mg）和2-[1-（乙基磺酰基）-3-氮杂环丁烷亚基]乙腈（126mg）的混合物中，以获得反应溶液。然后加入DBU（120mg），将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，并在制备型硅胶板上纯化，得到BARICITINIB中间体（327mg，固体），产率：77%。MS m/z:502[m+1]+[2]。

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图三 BARICITINIB中间体的合成2

在室温下，在30分钟内向由先前反应获得的2-（1-（乙基磺酰基）氮杂环丁烷-3-亚基）乙腈（4）和2-（3-氯-1-（乙基磺酰）氮杂环丁-3-基）乙腈温度。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。当认为反应完成时，在减压下除去溶剂。在40°C下将所得固体溶解在6 L乙酸乙酯和2 L乙腈中，用盐水（3 L）和水（1 L）的混合物洗涤溶液。水层用乙酸乙酯（3×1.6L）萃取。合并的有机层用盐水（1.6L）洗涤，减压除去溶剂。向残余物中加入甲苯（2L），并在减压下重复共沸蒸馏。残余物用MTBE（1.5L，甲基叔丁基醚）研磨，过滤收集固体。在50°C下，将棕色固体完全溶解在乙酸乙酯（3 L）中，然后用木炭（30 g）和硅胶（30克）处理溶液。将所得混合物在45°C下搅拌1小时，然后通过硅藻土进行热过滤。减压除去溶剂，残余物用MTBE（3 L）研磨。通过过滤收集固体，并用MTBE（1L）洗涤。然后将固体在70°C下完全溶解在异丙醇（8.8 L）中，搅拌过夜，将所得溶液逐渐冷却至室温。通过过滤收集固体，用异丙醇（1.3 L）和庚烷（2×490 mL）洗涤，并在烘箱中干燥过夜，得到灰白色固体BARICITINIB中间体（6327 g，384.3 g理论值，85%收率）[3]。

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