泛癌种疗法！拜耳「拉罗替尼」获批上市

4 月 13 日，NMPA 官网发布批件，拜耳 NTRK 抑制剂 Larotrectinib 胶囊获批上市。这是一款「泛癌种」疗法，用于治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的实体瘤成人和儿童患者。点此回顾国内审评历程 

Larotrectinib 是 Loxo Oncology 公司和拜耳公司开发的新一代具备高度特异性的口服 TRK 抑制剂，能够高选择性地结合 NTRK 融合基因编码的蛋白产物，阻断下游信号通路的激活和传递，从而抑制存在这些突变的癌细胞生长和增殖，发挥抗癌作用。

2019 年 1 月 7 日，礼来公司以 80 亿美元收购 Loxo Oncology，包括 Larotrectinib 一半的权益，以及管线中的其他产品。

2018 年 11 月 26 日，美国 FDA 加速批准 larotrectinib（商品名 Vitrakvi，代号 LOXO-101，拉罗替尼）用于治疗携带 NTRK 基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生区域。这是个获得 FDA 批准的不分癌种，只看突变的广谱抗癌靶向药，并且被证明在 17 种儿童和成人肿瘤中都有效；也是个针对 NTRK 融合突变的靶向药。

神经营养受体酪氨酸激酶（Neurotrophin receptor kinase，NTRK）是一类神经生长因子受体，与细胞增殖、分化、代谢和凋亡有密切的关系，研究表明，当染色体变异发生 NTRK 基因融合，可导致 TRK 激酶下游信号过度激活，进而可导致癌症产生。

NTRK 基因融合可见于多种实体瘤类型中，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等，尤其在一些罕见的癌症，如婴儿纤维肉瘤、类似乳腺分泌性癌、乳腺分泌型癌中，NTRK 基因融合的发生率可达 90% 以上。因此，TRK 抑制剂具有广谱抗肿瘤活性。

目前，全球范围内已有 2 款小分子 NTRK 抑制剂获批上市，分别为拜耳/Loxo 的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）和罗氏/Ignyta 的恩曲替尼（Entrectinib，商品名：Rozlytrek），分别于 2018 年 11 月和 2019 年 8 月获 FDA 批准上市。

据 Insight 数据库 显示，国内此前未有同靶点新药获批上市，已申报上市产品同样仅有拜耳的拉罗替尼和罗氏的恩曲替尼，分别在去年 7 月和 10 月获药审中心承办，均被纳入优先审评中，有望年内获批。此次拉罗替尼先一步完成审评，离上市更进一步。

国内申报上市的 NTRK 抑制剂

拉罗替尼和恩曲替尼均属于代 NTRK 抑制剂，两种产品的高反应率和持久效应证明了 NTRK 抑制对 NTRK 融合阳性癌症的疗效。不过，随后发现的获得性耐药突变，使得第二代抑制剂的开发也变得十分重要。

第二代抑制剂以 Selitrectinib（Loxo-195）和 Repotrectinib（洛普替尼，TPX-0005）为代表，前者由拜耳公司和 Loxo 公司合作开发，已在国内获批临床；后者由 TP Therapeutics 公司开发，再鼎医药拥有中国权益，目前正在开展 II 期临床。