重组小鼠G-CSF

背景^[1]

重组小鼠G-CSF中的粒细胞集落刺激因子（G-CSF或GCSF），也称为集落刺激因子3（CSF 3），是一种糖蛋白，可刺激骨髓产生粒细胞和干细胞并将其释放到血液中。在功能上，它是细胞因子和激素，一种集落刺激因子，并且由许多不同的组织产生。天然存在的G-CSF的药物类似物称为非格司亭和lenograstim。

G-CSF还刺激中性粒细胞前体和成熟中性粒细胞的存活，增殖，分化和功能。G-CSF是天然造血生长因子家族中的一员,类似于其它造血生长因子,为一种带有长链多肤的糖蛋白闭,分子量2000,基因定位为1 7q n.2一21.它主要来源于单核细胞和纤维组织母细胞,专一性地刺激粒细胞(主要是嗜中性白细胞)的生成,增强机体的抵抗力。其刺激白细胞生成的作用大于粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

G-CSF在体外的作用较弱,但在灵长类动物体内则显著升高血中嗜中性粒细胞数,后者水平逐步增高,数日后可达100*109/L。与此同时,骨髓和脾脏内的粒细胞数也增加。对于环磷酞胺引起小鼠的骨髓损伤,每日注射G-CSF,可大大增加它们对致死剂量的假单抱菌属和念珠菌属微生物的耐受能力。对灵长类动物注射重组的G-CSF,能抑制其移植的白血病细胞增生。对接受化疗和骨髓移植的恒河猴,给予G-CSF可缩短移植后白血球减少的持续期。

G-CSF由内皮细胞，巨噬细胞和许多其他免疫细胞产生。天然人糖蛋白以两种形式存在，分子量为19,600克/摩尔的174-和177-氨基酸-长蛋白。更丰富和更具活性的174-氨基酸形式已被用于通过重组DNA（rDNA）技术开发药物产品。

白血细胞的G-CSF受体存在于在细胞前体细胞的骨髓，并且，响应于通过刺激G-CSF，发起增殖和分化成成熟的粒细胞。G-CSF刺激中性粒细胞前体和成熟中性粒细胞的存活，增殖，分化和功能。G-CSF使用Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT）和Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号转导途径调节它们。

G-CSF也是从骨髓进入血流的造血干细胞（HSC）动员的有效诱导剂，尽管已经表明它不会直接影响被动员的造血祖细胞。G-CSF还可以作为神经营养因子作用于神经细胞。实际上，它的受体由大脑和脊髓中的神经元表达。G-CSF在中枢神经系统中的作用是诱导神经发生，增加神经可塑性和抵抗细胞凋亡。这些特性目前正在研究神经系统疾病如脑缺血的治疗方法。

临床应用

为缩短非骨髓性癌症患者化疗后中性白细胞减少的时程和降低发热性中性白细胞减少症的发病率对于癌症患者,使用大剂量细胞毒药物不仅杀伤癌细胞也杀伤正常骨髓细胞,导致出现中性白细胞减少症,由此限制了细胞毒药物的用量并可能导致感染,G-CSF的应用可预防中性白细胞减少或促进其恢复,从而减少了感染的危险,使得更多的癌症患者接受化疗规定的足量细胞毒药物和采用较强的化疗处理,增强杀伤癌细胞的效果。因此,对化疗敏感的肿瘤的患者,G-CSF无疑能提高细胞毒药物对其的疗效。

G-CSF在临床上另一个可能的用途是促进施行了强化化疗和骨髓移植的淋巴肉芽肿、非淋巴肉芽肿、淋巴瘤和成淋巴白血病患者术后的迅速康复。淋巴瘤患者在接受大剂量白血福恩和环磷酞胺强化化疗及自体骨髓移植后连续皮下输注G-CSF(每日剂量2 0g/kg),结果嗜中性粒细胞减少的持续期明显缩短。

此外,G-CSF亦可能用于重度先天性中性粒细胞缺乏症、周期性中性粒细胞缺乏症和骨髓发育不良的治疗。因为它能有效地增加重度先天性中性粒细胞缺乏症患者体内的粒细胞;对于周期性中性粒细胞缺乏症患者,应用G-CSF后粒细胞波动幅度加大,低谷深度减小,中性粒细胞缺乏的时程从治疗前的20d减少到14d;骨髓发育不良患者皮下注射G-CSF,粒细胞数明显提高10倍。

参考文献

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