左羟丙哌嗪的制备及药理作用

背景及概述^[1][2]

咳嗽是临床上常见的呼吸系统疾病，其本身作为一种保护性条件反射，可使阻塞的气道畅通或排出异物而消除刺激。然而有些咳嗽(如无痰剧烈性干咳)不 仅不能产生排除异物的功能，还常常给患者增加痛苦，增加体力消耗，甚至影响工作和休息，产生其它的并发症。有越来越多的证据表明，C-纤维在咳嗽反射中 起重要作用，由于它们的激活引起气管、支气管痉挛，从而导致咳嗽。左羟丙哌嗪(Levodropropizine)是意大利Dompe' Farm 公司首推上市的一种手性镇咳药物，该药正是通过作用于呼吸道中的 C-纤维而抑制咳嗽反射，临床用于治疗剧烈的无痰干咳，与其它现有的镇咳药相比，本品属外周性镇咳药，对中枢系统几乎没有影响，它选择性好、镇咳作用强，且无嗜睡、呼吸抑制、依赖性等副作用，与消旋体相比，它的副作用更小。因此研制本品必将产生良好的社会效益和经济效益。

制备^[2]

用苯胺、环氧氯丙烷为原料制得消旋体后，用拆分的方法来制备左羟丙哌嗪，原料易得，无特殊设备要求，操作简便，易于工业化生产，三废处理容易，并且收率较文献报道有所提高。其合成路线见图：

步骤1：2.1 苯基哌嗪的制备

在250 ml 三颈瓶中，加入苯胺 56.4 g、二乙醇胺 63.6 g、浓盐酸135.0 g、三氧化二铝 5.0 g，反应混合物 在搅拌下，缓慢加热蒸出水后，升温至 220 ℃左右，在 此温度下搅拌 5 h 后，停止加热，室温冷却至 120 ℃。加入 50 %氢氧化钠溶液至混和物的 pH 值为 11 左右，于分液漏斗中分离出油层。然后减压蒸馏，收集 bp138~145 ℃/8~12 mmHg 的馏份，得到淡黄色液体 54.8g，收率 55.8 %。放大 4 倍，收率稳定。

步骤2：3-氯-1，2-丙二醇的制备

在250 ml 三颈瓶中，加入100 ml 环氧氯丙烷，搅拌升 温至 60 ℃，保持温度，然后缓慢滴加 10%的硫酸使混合 物呈酸性(pH=2 左右)，然后升温至85 ℃；反应 1 h，冷却 后，混合物用无水碳酸钾中和使其成碱性，过滤后，滤液 减压分馏，收集bp110~116 ℃/8～ 12 mmHg 的馏分，得无 色液体 117 g。收率 83.8 %，放大 4 倍，收率稳定。

步骤3：旋羟丙哌嗪的制备

在500 ml 烧瓶中，加入苯基哌嗪 97.2 g、3-氯-1，2-丙二醇66.0 g、碳酸氢钠 50.0 g、无水乙醇 150 ml，将混 合物搅拌回流 6 h。反应完毕后趁热滤去不溶物，蒸出 滤液中的乙醇，残留物中加入 200 ml 丙酮，微热溶解 残留物，然后冷却，析出白色块状结晶 84.5 g。收率 59.6 %。mp105~107 ℃。放大 4 倍，收率稳定。

步骤4：消旋体拆分制备左羟丙哌嗪

1）成盐：在500 ml 烧瓶中，加入消旋羟丙哌嗪 100.0 g、L-酒石酸 63.5 g、水 250 ml。搅拌混合物，加热至沸腾，然后室温冷却。24 h 后，过滤。固体用水重结晶 2 次，得到 52.8 g 结晶。

2）碱化：在500 ml 烧杯中，加入上述结晶固体 52.8 g、水 200 ml，微热溶解后，用10 %氢氧化钠调节pH=11。溶液用二氯甲烷萃取 3 次(100 ml ×3)，有机相用无水碳 酸钾干燥过夜。

3） 结晶：将干燥后的有机溶液过滤、浓缩。残留物中加入 100 ml 无水乙醇，微热溶解残留物后，在室温冷却析出 白色针状结晶。过滤干燥后得 29.2g，收率 29.2 %(以消旋体计)。

药理作用^[3]

本品为外周性镇咳药，通过对气管、支气管C-纤维外 周选择性抑制作用而发挥镇咳作用。它镇咳作用强，维持时间长。由于 与β肾上腺受体、M胆碱受体和阿片受体均无作用，因此它的中枢抑制的 不良反应较少。对大鼠和狗进行亚急性和长期毒性试验资料显示，用药期间的主要现象有大鼠流涎，摄取量和体重下降，狗的中枢镇静、外周扩血管及心率增加；高剂量时对两种动物有肝毒性。试验发现两种动物耐受口服剂量为24mg/kg/d，此剂量为临床用量的10倍。在临床用量30倍时左羟丙哌嗪才有微小作用。

药代动力学^[4]

经对鼠、犬和人的试验，三者对左羟丙哌嗪的吸收、分布和代谢基本相同。口服的绝对生物利用度大于75%。本品与人体血浆蛋白结合较鼠和犬低（11-16%）。口服左羟丙哌嗪吸收迅速，主要分布在支气管肺部。因迄今尚无有关食物对本药品作用的资料，因此本药服用时应尽量离用餐时间远些。

临床应用和适应症^[2-3]

适用于急性上呼吸道感染和急性支气管炎引起的干咳和持续性咳嗽。

左羟丙哌嗪对化学刺激和机械刺激、电刺激引起的咳嗽反应均有较好的抑制作用，除对小鼠氨水刺激咳嗽反应的镇咳作用 ED50为 71.70 mg·kg-1外，对枸橼酸引起的豚鼠咳嗽反 应和电刺激、机械刺激引起的豚鼠咳嗽反应的镇咳作用 ED50 均在 40 mg·kg-1左右。按照豚鼠口服左羟丙哌嗪的 LD50为 2493 mg·kg-1计算，其治疗指数为 50 左右。左羟丙哌嗪对化学刺激引起的咳嗽反应的镇咳作用与可待因基本接近，而对于电刺激和机械刺激引起的咳嗽反应，左 羟丙哌嗪的镇咳作用仅为可待因的 1/6~1/ 4.5，可能的原因是电刺激和机械刺激在刺激气管黏膜的同时对气管壁周围的神经也有一定的刺激作用，因此有一定的中枢刺激引起咳嗽反应的因素，而对于神经刺激引起的咳嗽反应的镇咳作用，阿 片类的镇咳药物可待因的效果要优于不作用于中枢神经系统的左羟丙哌嗪。 对于化学物质刺激气管黏膜引起的咳嗽反应，左羟丙哌嗪的镇咳作用与可待因相当。

主要参考资料

[1] 镇咳新药左羟丙哌嗪的合成

[2] 左羟丙哌嗪镇咳作用的实验研究

[3]  临床实用药物手

[4] 左羟丙哌嗪片说明书