胆酸的应用

背景及概述^[1][2]

胆酸化学名 “3，7，12-三羟基甾代异戊酸”。分子式C₂₄H₄₀O₅。分子量408.59。由乙醚中得正交晶体或由稀乙醇中得结晶(一水合物)。熔点198℃(无水合物)，[α]_D²⁰+37℃(乙醇，C=0.6)。可溶于醇、醚、丙酮、氯仿及乙酸。以牛磺胆酸、甘氨胆酸的形式存在于哺乳动物、鱼类、两栖动物及爬虫类的胆内。可与正十六醇、棕榈酸、硬脂酸、硬脂炔酸、巴西烯酸、廿二碳-13-炔酸等形成二元共熔物。

在稀乙酸或碳酸氢钠溶液中与溴作用得3，7，12-三羰-5β-胆烷-24-酸(去氢胆酸)。在乙酸中用乙酰氯酰化得12α-羟基-3α，7α-二乙酰氧基-5β-胆烷-24-酸，与稀盐酸或在乙酸中与稀盐酸作用呈蓝紫色，其浓硫酸溶液为橙红色并有绿色荧光。胆酸由一个刚性的甾环和一个脂肪侧链组成，由德国科学家海因里希·奥托·维兰德( Heinrich Otto Wieland) 发现并对其结构进行测定，是胆汁中一大类胆烷酸的总称。

研究证明胆酸偶联的前药具有了肝靶向作用，新陈代谢稳定性提高，胆酸作为载体的药物设计逐渐成为研究热点。近年来，随着胆酸相关研究的深入，胆酸作为载体与转运酶和药物之间的构效关系越来越清晰，加速了胆酸为载体的前药设计、合成，使得胆酸载体的研究进入了一个全新的阶段。

构效关系^[3]

胆酸可以被特异性识别吸收的关键主体结构是： C-24 位附近具有阴离子性集团；甾环上至少具有一个轴向羟基集团；甾环A 和B 是顺式构型。药效集团与胆酸合理结构修饰集中体现在C-3 位和C-24 位上。C-24 位的羧基可以形成酯键、酰胺键或者被还原。C-3 位羟基集团可以形成酯键、醚键或者被替换。药效集团可以通过链或者直接连接到这两个位置。

为了测试连接位点和药物连接键的改变对胆酸载体性质的影响对不同胆酸的不同位点引入了叠氮集团，研究表明当引入叠氮集团或者氨基时胆酸载体的细胞毒性上升，并且毒性与新载体的极性表面积有直接关联，极性表面积越小毒性越大。当药物重点强调的是细胞毒性的时候，使用叠氮或者氨基与胆酸偶联作具有更好的效果。

他后期的研究采用在药物不同位点引入荧光集团的跟踪方法，证明了在胆酸C-3 位轴向连接药物集团才具有通过主动运输进入细胞的能力，并且熊脱氧胆酸较脱氧胆酸提供主动运输能力要更强。

对于胆酸作为载体的研究更集中在药物在胆酸上连接位置对新衍生物分子中的胆酸主动运输影响。研究表明药效集团以酰胺键与胆酸C24 进行偶联在体内更稳定，以酯键相连易于水解。虽然天然的胆酸C-24 位是羧酸型，但新衍生物分子中的胆酸上C-24 位置附近无羧酸型对活性影响不大。胆酸偶联的药效团上，阴离子型取代基(羧基) 大于一个时会严重破坏化合物与ASBT的结合。

胆酸与药物偶联时，连接链的长度影响药物活性。E.Polli 的小组又研究了胆酸C-3 位和C-7 位羟基的改变对于其主动运输性质的影响，结果表明当C-3 位引入药物集团时，并不会影响药物偶联胆酸新衍生物参与主动运输的活性，但C-7 位引入药物集团时，新衍生物无法参与正常的主动运输。药效集团与胆酸偶联后对于药效集团影响的构效关系研究较少，利用胆酸为载体的新衍生物有时会降低药效集团的活性，在选取胆酸作为载体后，需要对新衍生物具体的分析。

应用^[3]

胆酸作为药物载体具有两方面的应用：一是利用了胆酸在小肠中的高效率回收作用提高药物的口服利用度。二是利用胆酸可被肝细胞NTCP 摄入及小肠细胞ASBT 重新吸收，提高药物的肝肠靶向性。另外，利用了胆酸两性分子的优势，可有助于提高药物对于细胞膜的渗透性。

1. 利用胆酸提高药物口服利用度

胆酸作为口服药物载体，可提高药物口服利用度及在小肠中的稳定性，加巴喷丁［13］ ( gabapentin) 是一种抗焦虑型药物，但它在口服过程中吸收率低和易水解，设计合成了5 种与胆酸载体偶联的加巴喷丁衍生物，靶点ASBT，实验表明，单价阴离子型化合物具有较好的ASBT 靶向功能，双阴离子型化合物具有一般的ASBT 亲和力。

体外分析实验表明，加巴喷丁偶联胆酸后，其在体内的稳定性较母药有了大幅度的提高，但有一定量的缀合物会释放出母药，证明这种释放是由体内酶作用导致的。通过加巴喷丁偶联胆酸，成功的延缓了它在体内的降解速度，提高了口服利用度。但通过酰胺键或酯键与胆酸相连的药物在生物体内都可以进行降解，释放出母药。

肝素是一种高效的抗凝血剂，最近的研究报道它具有抗肿瘤活性，但肝素在肠道内很难被吸收，很难做成口服型药物，设计合成了一系列脱氧胆酸偶联低分子肝素缀合物LHD，体内实验表明，LHD 的口服利用度较肝素有了大幅度的提高，并且裸鼠实验表明，LHD 可以显著抑制黑色素瘤B16F10 细胞及人肺癌A549 细胞的转移。

2. 利用胆酸提高药物靶向性

胆酸作为靶向药物载体，可以提高药物在肝及小肠的浓度，靶向投送药物，降低药物毒副作用。有机硝酸酯类是治疗肝硬化的临床用药，但是在临床应用中有机硝酸酯类的一氧化氮释放药物门静脉特异性差，经常产生全身副作用。因而，设计出了一种硝酸酯与肝靶向载体熊去氧胆酸的偶联物NCX1000。

3. 利用胆酸提高药物的细胞膜渗透性

使用效率更好的微波辅助Cu( I) 催化环加成反映，分别在胆酸的C-24 位(羧基被还原) ，C-3 位连接了抗菌药物氟康唑。新获得的衍生物表现出良好的抗菌能力。随后又在C-24 位(羧基保留) 连击酯键或者酰胺键后，利用微波辅助Cu( I) 催化环加成反映连接了β-内酰胺类抗生素，抗菌活性测试表明，连接胆酸后较药效团活性大幅度增强，目前正在对药物的细胞膜渗透性做药理学研究。

主要参考资料

[1] 化合物词典

[2] 胆汁酸的代谢、生理作用及其临床意义

[3] 胆酸作为药物载体的研究进展