异氟醚的药理作用

背景及概述^[1][2][3][7]

异氟醚又称异氟烷，是一种吸入性全身麻醉药，是恩氟烷是同分异构体。异氟醚为无色透明的液体，有特殊的香味。血/气分布系数小，麻醉诱导平稳、迅速、舒适，苏醒快，肌肉松弛良好，无交感神经系统兴奋作用，异氟醚在肝脏的代谢率低，故对肝脏毒性小，反复使用无明显副作用，偶有恶心呕吐，是目前临床常用的吸入性麻醉药。

药理作用^[1][7]

1. 异氟烷是一种一般的吸入麻醉剂，能快速诱导麻醉和快速恢复。与所有吸入麻醉剂一样，异氟烷诱导与剂量有关的中央神经活动和大脑代谢的抑制，但脑和脊髓的液体压力因大脑血管扩张而增加。异氟烷导致与剂量有关的呼吸抑制和对二氧化碳的换气反应下降。异氟烷麻醉时出现的血压下降主要是由于末梢动脉和静脉扩张，而心搏率和心排量都保持在保持的吸入浓度2.5％.

2. 摘要越来越多的基础与临床研究证明异氟醚能明显减轻心肌缺血/再灌注损伤，这种保护作用主要以异氟醚缺血再灌注后预处理和后处理的方式实现。其作用机制目前有多种学说，其中包括：触发体内多种介质相互作用，激活多条信号传导系统如蛋白激酶（ⅣKC）通路、酪氮酸蛋白激酶（PIⅨK）通路和有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPKs）通路等，使细胞产生多种保护性效应子如激活腺苷受体、开放线粒体膜表面ATP敏感钾通道、降低细胞内Ca2超載、增强心肌ATP合成能力与储存、抑制氧自由基堆积、增加BCL2表达、抑制炎性因子的释放等。

合成路线^[2][3]

合成路径1：

以三氟乙醇、N-甲基吡咯烷酮和氟利昂-22为起始原料，经醚化和氯化两步反应得到异氟醚。工艺流程如下：a.将三氟乙醇（TFE）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）和氟利昂-22（F-22）加入到高压釜中，封闭后充入氮气，搅拌下加入5~18℃的50%的氢氧化钠水溶液，控制釜内温度在35~40℃之间，加完后向高压釜中充氮气到18~20kg/cm²，搅拌反应3小时；b.将釜内反应液转移到蒸馏釜中，搅拌下水浴加热分馏，收集30℃以下馏分为2，2，2-三氟乙基二氟甲醚（CF₃CH₂OCHF₂），剩余物继续蒸馏，回收TFE用于下批投料；c.将步骤b得到的2，2，2-三氟乙基二氟甲醚压入氯化罐中，光照下通入少量氯气，当缺罐内氯气颜色消失后，控制反应温度在15~20℃，计量通入氯气并使氯气通入量为2，2，2-三氟乙基二氟甲醚摩尔量的45%，然后再在15~20℃反应30分钟；d.将步骤c的反应液蒸馏，收集40℃以下馏分为回收醚化物用于下批氯化。剩余物用5℃的50%的氢氧化钠水溶液洗涤一次，再用冷水洗涤至中性，用无水氯化钙干燥后，经自然滴滤得异氟醚粗品，精馏提纯后得到异氟醚成品。该反应过程方程式如下图。

合成路径2：

以（2,2,2-三氟乙基）-二氟甲醚为起始原料，首先发生氯化反应，氯化过程中，先向（2，2，2-三氟乙基）-二氟甲醚中加入水，再在搅拌下通入氯气进行氯化蒸馏得到异氟醚粗品；氯化生成的主要副产物（1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基）-二氟甲醚在光照下，用异丙醇还原脱氯，蒸馏得到异氟醚和丙酮的共沸物；合并收集的异氟醚粗品和共沸物，加入丙酮，蒸馏提纯后得到异氟醚。反应路线如下图所示。

药代动力学^[7]

异氟烷在人体内只进行最少的生物转化。在麻醉后期间，吸入的异氟烷仅0.17％能以尿代谢物回收。异氟烷代谢为三氟乙酸和二氟甲醇，再水解为甲酸和氟化物离子。氟化物和有机氟的尿排泄半衰期分别为36和41小时。

临床评价^[4][5][6]

1. 对比异氟烷和七氟烷对小儿麻醉苏醒前躁动的影响。小儿麻醉患儿68例，随机分为异氟烷组和七氟烷组，每组34例。异氟烷组吸亼异氟烷麻醉，七氟烷吸入七氟烷麻醉，比较2组患儿诱导期反应情况、麻醉效果及不良反应。结果2组患儿均手术成功，且睫毛反射消失时间、气管插管时间、麻醉诱导时间、苏醒时间、躁动评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。整个手术过程中七氟烷组患儿发生轻微咳嗽，情绪不稳定有1例，异氟烷组患儿发生低血压1例，2组患儿均未岀现过敏、休克、恶心等现象。说明异氟烷与七氟烷对小儿手术麻醉苏醒前躁动情况影响无差异，且不良反应均较少，可应用于小儿手术麻醉。

2. 对老年患者术后认知功能有一定影响。60例腹腔镜胆囊切除术的老年患者，将其随机分为I组和T组，各30例。两组患者麻醉诱导时均静脉注射咪达唑仑、顺式阿曲库铵、舒芬太尼和依托咪酯，I组术中吸入异氟烷维持麻醉，T组术中静脉泵注异丙酚和瑞芬太尼维持麻醉。分别在术前1天（T1）、术后1天（T2）、术后3天（T3）和术后5天（T4）采用简易精神状态量表（MMSE）评定患者认知功能，并抽取外周静脉血检测血清炎症因子IL-6表达水平。结果：与T1时点基础值比较，两组患者在T2、T3时点的MMSE评分均降低，IL-6表达水平均升高，差异有统计学意义（P<0.05），T4时点无差异；与I組比较，T组在T2、T3时点的MMSE评分升高，IL-6表达水平降低，差异有统计学意义（P<0.05），T4时点无差异。结论：异氟烷麻醉可致老年患者腹腔镜胆囊切除术后出现短暂术后认知功能障碍，其作用机制可能与外周血6表达上调有关。

3. 舒芬太尼联合异氟烷用于腹腔镜疝修补术。100例腹腔镜疝修补术患者随机分为试验组和对照组，每组50例，对照组用咪达唑仑1mg+芬太尼2~4μg/kg+丙泊酚1.5mg/kg+维库溴胺0.1mg/kg诱导，泵注瑞芬太尼0.1-0.3μg/（kg·min），丙泊酚0.1-0.3mg/（kg·min）维持麻醉。试验组用咪达唑仑1mg+舒芬太尼0.2-0.4g/kg+丙泊酚1.5mg/kg+维库溴胺0.1mg/kg诱导，吸入2%~3%异氟烷维持麻醉。结果:两组生命体征（血压、心率、SpO₂）比较，差异无统计学意义（P>0.05），两组苏醒时间和恶心呕吐发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），试验组苏醒期烦躁发生率显著低于对照组（P<005）。结论：舒芬太尼联合异氟烷用于腹腔镜疝修补术效果满意，简单易行，舒适度更高。

适应症^[7]

可用于各种手术的麻醉、吸入麻醉。

规格^[7]

100ml、250ml

用法用量^[7]

1. 麻醉前用药应根据每个病人的具体情况选择，充分考虑异氟醚对呼吸道轻微的刺激作用及心率的增加。抗胆碱药的使用可能是一个不错的选择。应使用异氟醚专用带刻度的蒸发器，以便准确调节麻醉剂浓度。异氟醚的MAC值随年龄而改变。不同年龄组的MAC平均值见下表：

2. 吸入浓度

异氟醚麻醉过程中，自雾化器吸入体内的浓度应非常清楚。可采用下述两种方法：

1） 针对异氟醚的使用调整雾化器参数

2） 根据雾化液先饱和再进行稀释的方法计算，其公式如下：

3. 麻醉诱导

以异氟醚诱导时建议从0.5%浓度开始，在7-10分钟内浓度逐渐提高到1.5%-3.0%，可达到外科手术所需的麻醉效果。但在此诱导阶段内，氧气吸入或氧气-N₂O混合气体吸入可导致咳嗽、呼吸暂停、喉部痉挛，通过使用催眠剂量的巴比妥类药物可避免这些反应。

4. 麻醉维持

一氧化二氮伴随吸入时，1.0-2.5%浓度可维持手术麻醉水平，如以氧气伴随吸入，则浓度应增加0.5-1.0%。必要时，可补充使用肌松剂。

血压与异氟醚浓度是相反的关系，如过低，则适当调整异氟醚的用量。

或遵医嘱。

不良反应^[7]

1. 偶有心律不齐的报道。

2. 曾发现在未行手术情况下，白细胞计数增加。

3. 由于异氟醚的生物降解作用，使用异氟醚中及使用异氟醚后，发生血清无机氟浓度轻度增加的情况。这种轻微的无机氟浓度增加（据某研究报道平均为4.4μmol/L）不太可能引起肾脏毒性。因为该浓度远远低于引起肾脏毒性的阈值。

4. 麻醉复苏期时轻度不适反应（如寒战、恶心和呕吐），与其他麻醉药的反应类似。

5. 曾报道过发生恶性高热。

6. 异氟醚引起脑电图改变和伴发的惊厥十分罕见。

7. 报告显示，异氟醚可引起肝损伤，程度由轻度一过性肝酶升高至极罕见的致死性肝脏坏死。

药物相互作用^[7]

1. 对一些腹内手术，异氟烷产生足够的肌肉松弛。异氟烷与所有通常使用的肌肉松弛剂相容，异氟烷也许能显著增强他们的效果，在非去极化剂中效果最显著。因此，在异氟烷存在时应使用较低的剂量。通过使用“新斯的明”能够抵消非去极化肌肉松弛的作用，因为它对异氟烷的松弛性质无影响

2. 肾上腺素

异氟烷麻醉期间，通过任何途径使用肾上腺素和其他β-交感神经类药物也许会引起心室上的或心室的心律失常。

3. 拮抗剂（和其他血管收缩剂）

异氟烷能引起接受钙拮抗剂伴随治疗的病人，尤其是接受双氢嘧啶类药物治疗的病人的血压明显下降。接受其他ACE抑制剂或α1-肾上腺受体拮抗药慢性治疗的病人使用任何类型的麻醉剂都可能出现不可预计的低血压。

注意事项^[7]

警告：

1. 由于需要根据麻醉深度迅速调节异氟烷浓度，所以应使用有精确刻度的专用蒸发器，或在可监测吸入和呼出麻醉药浓度的条件下用药。低血压和呼吸抑制的表现均一定程度上反映了麻醉深度。

2. 异氟醚与其他氟烷类药物样，异氟醚应慎用于颅内压升高者。该种情况下应进行过度通气。

3. 报告显示，异氟醚可引起肝损伤，程度由轻度一过性肝酶升高至极罕见的致死性肝坏死。

4. 对异氟醚敏感的患者可能出现骨骼-肌肉高代谢状态以及恶性高热。该综合征包括肌肉强直、心动过速、呼吸急促、紫绀、心律失常及血压波动。其治疗方法包括终止麻醉、给予丹曲洛林及支持治疗。可能继发肾功能衰竭，条件允许时应该导尿。

5. 在儿科患者的术后期间，吸入麻醉剂的使用与血清中能导致患者心律不齐和死亡的钾浓度罕见升高相关。患有潜在的和明显神经肌肉性疾病特别是脊髓病性肌萎缩的患者似乎最易受伤害。琥珀酰胆碱的伴随使用时，此类患者中大部分会发生钾浓度升高。这些病人血清中肌酸磷酸酶显著升高，一些病人的尿液出现肌红蛋白尿样改变。虽然伴随有类似恶性高热的症状，但这些病人没有呈现肌肉强直或代谢亢进的症状。对患有潜在的神经肌肉性疾病的病人应早期并积极地治疗高血钾及心律不齐。

6. 这类全麻药与已干燥的CO₂吸附剂，特别是含有氢氧化钾的制剂(如巴拉林)联用，有极少的麻醉机过热、冒烟和域自燃的报告。临床医生如怀疑CO₂吸附剂可能已干燥而变成千粉状，则应在使用异氟烷麻醉前进行更换。多数CO₂吸附剂的颜色指示剂在干燥后不一定变色，因此未出现颜色变化并不能确保水合程度足够。无论指示剂颜色如何，均应定期更换CO₂吸附剂。

禁忌^[7]

已知对异氟醚或其他卤素麻醉剂过敏的病人；

以及已知或怀疑患有遗传性的易感恶性高热的病人

异氟醚绝对不能用于在异氟醚或其他卤素麻醉剂给药后已显示过黄疸症和或未知原因的高热的病人。

孕妇及哺乳期妇女用药^[7]

已经对重复接触过异氟烷麻醉浓度的鼠和兔的繁殖行为进行了研究。研究证明，异氟烷不影响两种动物的妊娠、分娩和繁殖。其后代的生存能力未受影响，也未发现后代出现畸形。

动物研究的结果和对人类的反应之间的相关性尚不清楚，没有足够的人类和动物试验数据来估计妊娠期间接受异氟烷麻醉的妇女的孩子出现畸形，在妊娠期、产科麻醉和剖腹产手术麻醉时使用异氟烷的例数正在增加。

剖腹产手术时，在氧气和氧化亚氮的混合气体i中使用0.5％-0.7％的异氟烷能够维持良好的麻醉程度，与其他挥发性麻醉剂相比，已观察到做刮宫术或其他妇科手术的病人使用异氟烷失血量会增加。

如果在哺乳期使用异氟烷，麻醉后哺乳将被中断，药物从环路中撤去后会重新开始。

儿童用药^[7]

由于中度到重度上呼吸道不良事件发生率较高，故不建议对儿童用本品诱导麻醉，但可以用于麻醉维持。

老年患者用药^[7]

与其他药物一样，老年人手术所需的异氟烷浓度相对较低

主要参考资料

[1] 李勇, 魏继承. 异氟醚心肌保护作用机制与临床应用[J]. 西南军医, 2009, 11(4):737-739.

[2] 赵志全，异氟烷的制备方法，CN 200410098725，申请日2004-12-15

[3] 段崇刚，陈广岭，张雯，一种异氟烷的合成方法，CN 201010115445，申请日2010-03-02

[4] 罗玲，异氟烷和七氟烷对小儿麻醉苏醒前躁动的影响比较[J]. 临床合理用药，2017,7（10）：56-57

[5] 陈耀雄, 黄忠阳, 高兰娟, et al. 异氟烷麻醉对老年患者术后认知功能影响的研究[J]. 临床医药文献电子杂志, 2016, 3(25):4955-4956.

[6] 孔雅君, 谢亚丽, 杨淑利. 舒芬太尼联合异氟烷用于腹腔镜疝修补术患者的临床效果[J]. 医疗装备, 2016, 29(19):121-122.

[7] 异氟烷说明书