苯乙双胍的说明书

背景及概述^[1][2]

糖尿病是一种多发并发症疾病，是目前严重危害人类健康的世界性疾病。由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病(血糖)一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。据WHO报道，糖尿病的患病率在全球正逐年增长。

目前，糖尿病已成为继肿瘤、心血管疾病之后的第三大慢性非传染性疾病。全世界现有1.5亿糖尿病患者，预计到2025年患者人数将达3亿。近20年来，我国糖尿病患病率呈倍数增长，极大地影响着人们的健康质量。近些年来，其发病率逐年上升，而且有发病年轻化的趋势，已成为当今威胁人类健康的主要疾病，因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。

苯乙双胍为为1-(2-苯乙基)双胍，是双胍类口服降血糖药，可增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用；增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等；抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖；抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯、总胆固醇水平。

目前，临床上使用的盐酸苯乙双胍为25mg的普通片剂，常用剂量为75-100mg/天，该药物可抑制肠道吸收糖，抑制肝糖异生，促进肌肉摄取葡萄糖与无氧酵解过程，降低食欲，减轻体重，体外实验证明，苯 乙双胍在1-5ng/ml浓度时能促进脂肪组织摄取葡萄糖，而在10ng/ml以上浓度时能使肌肉组织无氧酵解增加，而有氧酵解并不增加，故ATP产生减少而乳酸产生增加。

临床中也经常发现在剂量为150mg/天时，血中乳酸显著增加，胃肠副作用明显，也个别出现酮尿和酮血症，严重的出现死亡。针对上述问题，提供一种能使药物进入体内后，缓慢释放，减少血药浓度峰值，避免因其毒性产生的副作用，保障安全用药的剂型尤为重要。因为苯乙双胍可引致乳酸性酸中毒，不少发达国家已于 70 年代停止使用，因其有较大几率可诱发糖尿病患者罹患糖尿病并发症——乳酸酸中毒，2016年11月18日，国家食品药品监督管理总局发布了《关于停止生产销售使用苯乙双胍的公告》。但苯乙双胍由于价格低廉，在我国广大农村及贫困地区的基层医院和诊所里还在广泛使用。

结构

用法用量^[3]

口服：初量，25mg，bid或tid，饭时服，以后每隔2～3天增加 25mg/d，量不超过100mg/d，分2～3次用。维持量50mg，qd或bid。

应用^[4-5]

主要用于成人非胰岛素依赖型糖尿病及部分胰岛素依赖型糖尿病。对于经磺酰脲类治疗无效的多数幼年型糖尿病、瘦型糖尿病，应用本品后亦可降低血糖，减少血糖波动性；治疗成年型及稳定型糖尿病，可与磺酰脲类合用，效果较两者单用为佳；一些不稳定型或幼年型糖尿病，可与胰岛素合用，较易控制血糖，可减少胰岛素用量；对肥胖型糖尿病患者，尚可利用其控制食欲及肠吸收葡萄糖而减轻体重。

此外，研究意外发现苯乙双胍能显著抑制皮肤表皮细胞分泌多种炎症细胞因子包括白介素6/8(IL-6，IL-8)以及肿瘤 坏死因子(TNFα)，而且同样能显著地降低常用的12-氧-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA) 和聚肌胞苷酸polyinosinic-polycytidylic acid(poly I：C)(免疫刺激剂)诱导的人皮肤上皮细胞炎症反应，因此发现苯乙双胍具有抗皮肤炎症作用，可开发应用于临床以用于预防和治疗皮肤炎症相关疾病。

药理作用 ^[3]

本品为双胍类降血糖药。① 主要是促进组织无氧酵解，使周围组织如肌肉等对葡萄糖的利用加强。② 减慢葡萄糖从小肠吸收。③ 抑制肝糖原异生，减少葡萄糖的产生。④ 增加胰岛素与其受体的结合能力。⑤ 有抑制胰高血糖素的释放作用。本类药对正常人无降血糖作用。 

药代动力学^[3]

口服迅速吸收，生物利用度为50%～70%。口服后2～3 小时血药浓度达峰值，持续时间4～6小时。血浆蛋白结合率约为20%，半衰期2～4小时。1/3的药物从肝脏代谢，代谢物为4种羟基化合物，其余2/3药物为原形，均由肾脏排泄。

不良反应^[3，6]

不良反应较磺酰脲类多。常见胃肠道反应如恶心、呕吐、厌食、口中金属味，大剂量时可引起腹泻。苯乙双胍引起乳酸酸中毒一般起病急，情况危险，临床表现的复杂多变及不典型性，因此易漏诊，误诊。并且，部分病例除具有乳酸酸中毒的临床特点外，同时还合并有其他不良反应症状，这些情况都无疑给诊断和治疗带来了困难，但本病死亡率高，达36.8%，对此，应予以高度重视。

应作到早识别、早诊断、早预防、早正确治疗，才能提高抢救及治疗成功率。乳酸酸中毒仍是苯乙双胍不良反应防治的重点，应予以高度警惕，严重者可引起乳酸性酸血症。其他尚有体重减轻、疲倦或软弱、皮疹、低血糖反应等。充血性心力衰竭、严重肝肾功能损害、糖尿病性酮症酸血症、昏迷、急性传染病、坏疽或进行手术等病人禁用。

注意事项^[4]

1. 肝肾功能不全者、老年病人、孕妇、消化性溃疡病人慎用。

2. 本品易致乳酸性酸中毒，欧美等国家已停用，以二甲双胍取代。

3. 长期服用能阻碍胃肠道对维生素B₁₂的吸收，可能引起贫血。

4. 与双香豆素类抗凝药合用，使抗凝血作用加强，可致出血倾血。

5. 与加压素合用，可使后者升压作用加强。

6. 与水杨酸盐类合用，有相加作用。

7. 利福平能降低本品的血药浓度。

8. 用药时忌饮酒或含醇饮料，因可致腹痛、酸血症及体温过低。

制备 ^[1]

步骤1：粗制。于100L的反应罐内加入苯乙胺35.8kg，搅拌下滴加盐酸，保持温度45-50℃，约 1-1.5小时滴毕，调PH至5，接着慢慢蒸水，当温度升至132-136℃时，同时蒸水量达到10kg 时，停止蒸馏，加入双氰胺，快速升温至138-139℃时，加稀酸水，升温至141-144℃，保温 1.5小时，反应完毕，降温至120℃，放入盛好稀酸水的桶中，搅拌，降温结晶，冷藏至5℃ 以下，离心，5℃以下水洗2次，得粗品。

步骤2：精制。粗品(折干)∶水∶活性炭＝1∶1.5∶0.03(重量比)将计算量的水与活 性炭在缸内搅匀，抽入反应罐内，搅拌下加入粗品，升温至80-90℃，保温脱色30分钟，调 PH6-7过滤，活性炭用10kg水洗。滤液于室温下放置结晶，冷藏至5℃以下，离心，水洗2 次，每次3kg，75-80℃干燥，得盐酸苯乙双胍。

主要参考资料

[1] CN201210067273.9 一种盐酸苯乙双胍及其制备工艺

[2] CN96115625.2 盐酸苯乙双胍缓释片

[3] 临床用药速查手册

[4]  临床常用药物

[5] CN201710571206.3 苯乙双胍作为皮肤抗炎制剂的用途

[6] 张新建, 郭美华, 杨丽杰, 刘世萍, & 胡宝荣. (2013). 174 例苯乙双胍致乳酸性酸中毒文献分析. 中国药物警戒, 10(2), 103-106.