月桂氮酮在医药化工领域的应用

背景及概述^[1][2]

月桂氮酮是20 世纪80 年代初最早由美国人Stoughton报道的一种新型皮肤渗透剂，其化学名称为1- 正十二烷基氮杂环庚-2- 酮。简称氮酮。常温下氮酮为无色、无味无毒和无刺激的油状透明液体，有润滑性，易于涂层、渗透性强。其也是一种用途广泛的有机化学品，以及其高效的促渗性，无毒安全性等特点日益广泛地引起人们的关注，它对亲水性、疏水性化合物都有促渗作用。其主要应用于医药、农药、化妆品、印染、制革、石油及化纤等领域，国内已对其生产、应用做了大量的卓有成效的工作，应用领域在逐步扩大，现年消耗量以50%的速度递增，随着人们对氮酮的认识逐步深入，氮酮的工业化有着广阔的前景。

促渗作用^[3]

氮酮能增加脂质的流动性，从而改变皮肤角质层的通透性，降低药物的扩散阻力。用柴胡解热方水提液加2％ 氮酮涂实验小鼠脱毛腹部皮肤，8 h 后处死小鼠，用KYYY-1000B扫描电子显微镜观察涂药皮肤超微结构可见，角质层细胞疏松，略有破损，皮肤表面裂隙增加，毛囊孔口径增宽，有利于药物渗入皮肤。氮酮对不同药物透皮吸收的影响不同，对水溶性药物有不同程度的促渗作用，而对一些脂溶性较强的药物促渗作用不明显，甚至可能有负效应。氮酮的常用浓度＜10％，并非其浓度越高，促进透皮吸收作用越强，用量过多反而会得到相反效果。其促渗浓度与药物理化性质及制剂剂型有关。

1.凝胶剂

氮酮对水溶性药物的促渗作用较强，且毒性低、安全性高，为最常用的凝胶促渗剂之一。现今市面上氮酮有水溶性和脂溶性两种，水性凝胶基质具亲水性，从而使水溶性氮酮容易分配进入细胞间部位，发挥其促渗作用。氮酮浓度过高会增加凝胶的黏稠性，不利于凝胶中药物的透皮吸收。在塞来昔布的3.0％壳聚糖凝胶中加入2.0％或3.0％氮酮的体外研究显示，其具有的黏附性能及黏膜滞留时间，但随着壳聚糖和氮酮的浓度增加，塞来昔布口腔给药的释药量减少。

2.乳膏剂

氮酮在乳膏剂中作为促渗剂应用广泛。符棘玉等[3]研究发现，加入不同浓度氮酮的布洛芬乳膏样品渗透速率普遍比不添加氮酮的乳膏样品要大；而且氮酮浓度为3％时，布洛芬的透皮速率，12 h 的累积渗透率达到了（48.8±7.62）％。研究显示，不同浓度的氮酮对马尼地平乳膏透皮吸收均有一定的促进作用，24 h 内其促渗作用大小顺序为：3％氮酮＞5％氮酮＞1％氮酮＞不含氮酮。

3.贴剂

贴剂常用于中药透皮疗法，选择有关部位或穴位经皮给药。考察氮酮用量为0、1％、2％、3％的颈瘤康贴膏剂中土贝母苷甲透皮速率及透皮总量，结果加1％或3％氮酮者的累积渗透量较多，是加氮酮为0 者的4.5～4.9 倍，且以加1％氮酮者。生姜凝胶贴剂在不同促渗剂作用下，6-姜酚的经皮渗透速率依次为：4％氮酮＞2％丙二醇+2％氮酮＞4％薄荷脑＞4％冰片＞对照，表明其中氮酮的促渗作用最为显著；同时经过优选，得出促渗效果为：6％氮酮＞4％氮酮＞2％氮酮＞1％氮酮，且加4％～6％氮酮者的药物的渗透速率相近。

应用^[1]

月桂氮酮作为一种高效皮肤渗透促进剂和新型非离子表面活性剂，在医药、日化、农药、印染、化纤、皮革等行业中得以推广应用，使用效果十分显著，更多新的应用领域还在不断拓展。

1.医药、化妆品行业

月桂氮酮具有明显的药物促渗增效作用，促进机体对药物活性成分的吸收利用，而且本身对治疗皮炎、银屑病、湿疹的疗效很好。其作用机理是增强角质层的流动性，使角质层类脂质产生不规则排列，从而增加药物的渗透吸收。它几乎可用于各种抗生素、激素、甾体、抗病毒和抗肿瘤药物的载带控释，对多种植物提取液、生物碱尤为明显，用量在0. 5% ～2% 就有极强的透皮促渗作用，广泛应用于心血管、消炎镇痛、驱虫、抗病毒及抗肿瘤药物等一些透皮性差的药物，不仅明显促进机体对药物活性成分的透皮吸收，发挥强大的药理作用，而且减少主药的用量，降低成本。如含1. 8% 的月桂氮酮可使抗癌药物氟嘧啶的渗透力增加80倍。

月桂氮酮作为药物助剂，与被促渗药物不起化学反应，本身无药理作用，因而增加了一些传统药物的给药方式，可制备扑热息痛、氨茶碱、红霉素、苯巴比妥、丁胺卡那霉素等药物的外用型制剂，如霜剂、擦剂、膏剂、膜剂等，从而避免了口服对人体的毒副作用，提高了局部外用的治疗效果。月桂氮酮还可用作各种营养型、疗效型和功能保健型化妆品的添加剂，使产品更舒适滑润，对皮肤无刺激、无损伤、且排泄迅速，皮肤残留量少。

此外，氮酮还有很强的抑菌作用。它能破坏细胞壁结构，使菌体内多种酶大量外漏丢失，导致菌体及芽孢的凋亡。

2.农药行业

月桂氮酮具有显著的强渗透性、乳化配伍性，国内外已成功地将其与杀虫剂、杀菌剂和除草剂混配制成高渗透性农药制剂，如有机磷、氨基甲酸酯类、菊酯类、烟碱等农药的新剂型，药液喷洒后，能迅速扩散润湿动植物表面，被害虫、卵强力渗透吸收，促使农药成分有效地进入机体内。在同等药效情况下，高渗农药的有效成分比普通农药下降50% 左右，这样不但提高了杀虫效果，消除病虫害的抗药性，而且降低了农药耗量和生产成本，使高毒农药低毒化，有利于保护生态环境，具有明显的经济效益和社会效益。

3.印染、皮革和化纤行业

月桂氮酮作为染色增强剂，能增强上色的渗透性，与染料的亲和力强、匀染性强、着色温度低、固色效果好，能增加织物和皮革的柔软度和光泽度，大大提高染色质量。

4.其它行业

月桂氮酮还可应用于感光胶片，提高感光深度，改善色彩层次，并大大节省了感光用卤化银量。此外，在石油、航空等领域的应用不断扩大。

制备 ^[2]

氮酮主要由己内酰胺与溴戊十二烷在质子剂和催化剂在不同条件下反应生成，主要生产方法如下：

1 、氢化钠法

此法是生产氮酮的原始工艺，在甲苯或石油醚溶剂中，己内酰胺首先与氢化钠作用，生成己内酰胺钠盐。然后在加热搅拌下与滴加的溴代十二烷发生缩合反应，得到氮酮。该法所有用的氢化钠等非常活泼的化学试剂，价格昂贵，且有操作危险。文献[2]则用醇钠代替氢化钠对工艺进行改进，但仍需惰性气体保护，溶剂干燥处理等，反应时间长达25 小时，收率低于50%。

2、液- 液相转移催化法

此法是以NaOH水溶液为去质子剂的己内酰胺N-烷基化合成法，由己内酰胺与溴戊十二烷在四丁基溴化铵相转移催化剂下反应而得。该法的特点是合成工艺简单，不需无水操作，反应条件易控制。但产品收率低，反应时间大于10小时。溶于水的作用有副反应发生，溶剂用量大，碱量用量大，后处理困难，对设备要求高，缺乏一定的竞争力。

3 、固- 液相转移催化法

该法利用KOH-K2CO3复碱代替氢氧化钾或氢氧化钠作为去质子剂，四丁基溴化钠或聚乙二醇为相转移催化剂。己内酰胺和溴代十二烷在甲苯或乙烷溶剂中反应，一步生成氮酮，收率达93% 以上。

该反应条件温和，无需N 2 保护，便于操作，但要在非水溶剂中进行，是目前国内处生产氮酮所广泛采用的生产工艺。

主要参考资料

[1] 魏胜华, 孟娜, 李婉珍, 等. 两步生物法转化柚皮苷制备 L-鼠李糖[J]. 精细化工, 2011, 28(12): 1178-1182.

[2] 刘福顺, 李淑红, 李亚文, 等. 月桂氮酮的生产现状及发展前景[J]. 化工科技市场, 2004, 27(12): 15-17.

[3] 宛超, 黄明亚. 月桂氮酮的促渗和抑菌作用研究进展[J]. 中国药房, 2013, 24(13): 1239-1242.