(2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸的合成应用

介绍

(2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸的化学式为C10H16FNO4，外观为白色结晶粉末。

图一 (2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸

合成应用

在干燥的圆底烧瓶中加入(2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸（2g，8.57mmol，1当量），并用THF（0.5M）稀释。在0°C下，逐滴加入BH3 lM/THF（11 mL，11 mmol，1.3当量）。反应在室温下进行24小时，然后用H2O淬灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物叔丁基（2S，4S）-4-氟-2-（羟甲基）吡咯烷-1-羧酸盐（1.8g，97%）未经任何纯化就被输送到下一步[1]。

图二 (2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸的合成应用

在氮气氛围下，将(2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸（1.07 g，4.6 mmol）在EtOAc（12.5 mL）中的溶液加入到搅拌的N-羟基邻苯二甲酰亚胺（0.75 g，4.6毫摩尔）和N，N'-二环己基碳二亚胺（0.95 g，4.6 mmol）在EtOEc（12.5 mL）中的混合物中，并在室温下搅拌反应4小时。将混合物通过硅胶塞过滤，用EtOAc（50 mL）洗涤，滤液真空浓缩。将所得油状物重新溶解在EtOAc（20mL）中，用饱和水溶液洗涤。用NaHCO3和无水MgSO4（4 x 30mL）干燥有机层，过滤并减压蒸发，得到1.55g白色固体化合物1-叔丁基 2-（1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基）（2S，4S）-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯，收率为89%[2]。

图三 (2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸的合成应用2

向化合物(2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸（5.94 g，25.5 mmol）的EtOAc（30.0 mL）溶液中滴加HCl的EtOAb（30.0 mL，4 M）溶液。加料结束时，将混合物在室温下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物真空浓缩，加入EtOAc（30mL）。搅拌混合物并制浆，然后过滤，得到淡黄色固体状化合物（2S，4S）-4-氟脯氨酸（3.05g，90%）[3]。

图四 (2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸的合成应用3

参考文献

[1]SILVERMAN ,Richard,B., et al.POTENT HUMAN NEURONAL NITRIC OXIDE SYNTHASE INHIBITORS[P].US2020019466,2021-09-02.

[2]BROWN ,Alan,GLEN , et al.IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZINE DERIVATIVES AS TRK INHIBITORS[P].GB2019052021,2020-01-23.

[3]ZHANG ,Jiancun,ZHANG , et al.SPIRO RING COMPOUND AS HEPATITIS C VIRUS (HCV) INHIBITOR AND USES THEREOF FIELD OF THE INVENTION[P].CN2013001463,2016-02-25.