端粒酶逆转录酶

背景及概述^[1-3]    

端粒酶是一种具有逆转录活性的核糖核蛋白聚合酶端粒酶活性主要取决于具有催化活性的端粒酶逆转录酶(telomerasereversetranscriptase，TERT)的转录调节，端粒酶活性与TERT基因的表达呈正相关TERT的经典功能是合成端粒DNA维持端粒稳定性，赋予细胞无限增殖的潜能然而。

近几年的研究热点主要集中在TERT独立于维持端粒长度之外的新生物学功能近年的研究发现，TERT在基因转录调控肿瘤发生血管新生免疫炎症等方面具有不依赖端粒的新功能本文全面总结和探讨了端粒酶催化亚基TERT独立于维持端粒长度之外的新生物学功能及其作用机制，为治疗端粒酶所调控的人类相关疾病提供重要见解和理论依据

端粒和端粒酶^[1]

端粒和端粒酶(telomerase)的发现揭示了线性染色体末端复制的机制，及其在保护染色体完整性和基因组稳定性中的中心作用，2009年度被评为诺贝尔生理学或医学奖，充分说明端粒生物学功能研究的重要性端粒是由真核生物线性染色体末端的一段非编码DNA串联重复序列(TTAGGG)及其结合蛋白质所构成，是真核细胞维持染色体稳定性的重要组分，其主要作用是保护染色体末端完整性和维持基因组稳定性细胞每分裂1次，端粒会缩短50～100bp。

当端粒缩短到一定长度时，细胞无法维持正常的端粒结构，从而导致细胞衰老死亡或癌变大量研究表明，端粒长度主要靠端粒酶来维持端粒酶是真核细胞中一种具有逆转录活性的核糖核蛋白聚合酶，主要由端粒酶模板RNA(telomeraseRNAcomponent，TERC)端粒酶逆转录酶(telomeresreversetranscriptase，TERT)及端粒酶相关蛋白质(telomerase-associatedprotein，TEP)组成端粒酶以TERC作为模板，端粒酶逆转录酶作为催化亚基逆转录合成端粒DNA，维持端粒的长度和染色体稳定性，保证细胞持续分裂的潜能端粒酶活性在体细胞中几乎检测不到，但在生殖细胞具有自我更新能力的干细胞及肿瘤细胞中均能被检测到，其中TERC和TERT两个组分对于端粒酶的活性是必须的。

TERC几乎在所有细胞中都有广泛表达，而端粒酶逆转录酶的表达则受到高度调控，在体细胞中不存在或仅以低水平存在，但在90%以上的癌细胞中会被重新激活以维持细胞无限增殖的能力已有研究表明，TERTmRNA水平的表达与端粒酶活性呈正相关，即TERT的表达可以代表端粒酶的活化程度，并且端粒酶活性主要受TERT基因的表达调控这些研究结果表明，TERT基因是决定端粒酶活性的关键因素。

TERT 与基因转录调控^[1]

TERT的一个重要非经典功能是参与基因转录调控近来，几个微芯片(microarray)分析表明，端粒酶可调节多种基因的表达在人乳腺上皮细胞表达端粒酶可以促进5种促生长基因的表达，并抑制7种生长抑制基因的表达在牛肾上腺细胞表达hTERT时，通过分析整个基因谱的表达，发现一共有284种基因的表达被调节这些基因主要可以概括为几大类。

参与细胞周期调控细胞分化及细胞凋亡等在人正常成纤维细胞中，外源表达hTERT可以构建永生化的成纤维细胞，与正常成纤维细胞比较基因表达的变化，发现172个基因的表达发生改变，其中包含分泌与癌症相关的强效生长因子上皮调节蛋白(epiregulin)这些研究结果提示，TERT可以通过调节多种基因的表达参与重要的生命过程

TEＲT与肿瘤发生^[1]

端粒酶的表达激活是细胞无限增殖并走向癌变的关键步骤，而且随着肿瘤恶性程度的增加，端粒酶的活性也呈正相关地增强Shay等总结了多种癌变前组织良性肿瘤组织恶性肿瘤组织及癌旁组织中端粒酶的活性，发现90%的恶性肿瘤组织中可以检测出端粒酶活性，而相应的良性肿瘤则没有或仅有少数可被检测出端粒酶活性端粒酶活性不仅与肿瘤的良恶性有关，而且还可能与肿瘤分化复发及转移有关。

因此许多学者认为，端粒酶活性可以作为恶性肿瘤的标志和预测预后的指标细胞的无限增殖和永生化是癌细胞的特征之一众所周知，端粒酶活性在正常体细胞中是被抑制的，几乎检测不到而Chiba等研究发现，TEＲT启动子突变可以抑制TEＲT沉默和端粒缩短，使细胞在分化时显示出高水平的TEＲT表达及端粒酶活性这表明，TEＲT启动子突变至少在一定条件下是足够克服端粒缩短所造成的增殖障碍，意味着TEＲT启动子突变可导致初始癌细胞的永生化和肿瘤发生有研究报道，过表达TEＲT导致的永生化的人成纤维细胞，分泌一种属于表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)家族的生长因子-上皮调节蛋白(epiregulin)，上皮调节蛋白的表达可以调控细胞的生长。

TEＲT与血管生成^[1]

TEＲT另外一个重要的独立于维持端粒长度之外的新生物学功能是参与调控血管生成血管生成angiogenesis)是一个极其复杂的过程，包括内皮细胞(endothelialcell，EC)增殖迁移及管腔形成等步骤，在肿瘤的发展转移过程中发挥重要作用大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速，新血管不仅为肿瘤细胞生长提供营养，还为其提供转移通道研究表明，TEＲT在保持内皮细胞增殖潜力和生存力方面发挥重要作用Pallini等人揭示了新形成血管的内皮细胞中TEＲTmＲNA的表达与人类肿瘤的组织学分级之间的直接相关性，支持了端粒酶在血管生成中的作用。

进一步研究发现，TEＲT在人类真皮微血管内皮细胞中的过表达，可以改善免疫缺陷小鼠中持久微血管结构的形成，以及内皮祖细胞的增殖迁移能力和存活临床前研究表明，TEＲT对血管老化带来的各种疾病，如内皮细胞和血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells，VSMC)的衰老导致的动脉粥样硬化斑块等血管病变有一定的调节作用近年来，越来越多的研究结果表明，TEＲT可以调节血管生成并且不依赖其端粒酶催化活性在小鼠血管生成模型中，TEＲT敲除减少微血管的形成，反之上调TEＲT表达增强。

总结^[1,2,4]

众所周知，端粒酶催化亚基TEＲT的经典功能是延长端粒然而，目前只有少数成功的TEＲT抑制剂被开发出来BIBＲ1532是迄今为止最具发展前景的TEＲT特异性活性位点抑制剂之一，是一种非核苷酸小分子合成化合物，通过非竞争性结合到TEＲT的活性位点来抑制端粒延伸，并且对正常人类细胞没有显示出任何显著的作用然而，近几年随着科学家们对TEＲT的非经典功能及作用机制的深入研究。

人们对其在肿瘤发生及靶向治疗中的作用也有了新的认识有理由相信，同时靶向TEＲT经典和非经典生物学功能的抑制剂，在以组合药物治疗癌症中比仅针对端粒酶经典功能的抑制剂会更有效地对抗癌症此外，因为TEＲT并不是调节这些癌症特征的唯一关键调节因子，因此，检测TEＲT及其合作转录因子之间相互作用的可药用性，是开发癌症有效疗法的另一个重要策略因此，进一步研究和揭示TEＲT新生物学功能及其调控分子机制，将为设计能够靶向端粒酶所调控的人类疾病，如癌症等的治疗策略提供坚实的理论基础。

参考文献

[1] 郭雪花，刘宁．端粒酶逆转录酶的新生物学功能[J]．中国生物化学与分子生物学报，2018，34（09）：927-934．

[2] 李爽，赵娜．端粒酶逆转录酶对神经系统疾病调控的研究进展[J]．国际检验医学杂志，2018，39（11）：1360-1363．

[3] 崔伟丽，李娜，徐保华，等．端粒酶逆转录酶基因多态性与肝癌的易感性研究[J]．中国肿瘤，2017，26（10）：825-828．

[4] 袁平．端粒酶逆转录酶启动子区多样性及ETV4在非小细胞肺癌中的研究The Biological Effects of Variation in TERT Promoter Region and ETV4 on Non-small Cell Lung Cancer[Z]，2018．