3H-苯并[D]咪唑-4-胺的制备和应用

背景及概述^[1-2]

3H-苯并[D]咪唑-4-胺是一种有机中间体，可由2，6-二硝基苯胺为原料通过三步反应制备得到。有文献报道其可用于制备儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂。

制备^[1]

步骤A

把2，6-二硝基苯胺(10.0g，55.0mmol)和氯化锡(II)二水合物 (111.0g，492.0mmol)溶解于浓HCl(170mL)中。把反应混合物回流5 小时，然后冷却至室温。搅拌过夜后，过滤出沉淀，然后将其溶解于 10％NaOH(50mL)中。减压蒸去溶剂，残余物用EtOAc(10×80mL)提 取。将提取物合并后除去溶剂，把得到的残余物(2.5g粗制物)直接用 于步骤B而不需进一步纯化。

步骤B

把步骤A的粗制物质溶解于96％甲酸(10mL)中。回流1小时后， 把溶液蒸发至干。加入水(10mL)，然后用浓氨水溶液将该酸性溶液的 pH调至7。收集得到的沉淀，干燥，将其直接用于下一步反应而无需 进一步纯化。

步骤C

把步骤B的粗制甲酰胺溶解于10％HCI(25mL)中，回流30分钟。 除去溶剂后加入10％NaOH(6mL)。蒸掉溶剂，用乙醇(4×50mL)提取得 到的残余物。溶液浓缩后用柱色谱(DCM/MeOH/NH4OH＝5/1/0.1)纯 化，得到终产物3H-苯并[D]咪唑-4-胺(1.23g，3步总收率18％)。

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ5.38(bs，2H)、6.44(d，1H)、7.82(d， 1H)、6.99(t，1H)、8.11(s，1H)、12.30(bs，1H)ppm。

应用^[2]

3H-苯并[D]咪唑-4-胺可用于制备具有下述结构的儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂。

儿茶酚‑O‑甲基转移酶(COMT)是牵涉皮层中多巴胺分解的重要的酶。COMT将多巴胺转化成3‑甲氧酪胺并将多巴胺代谢物二羟基苯基乙酸(DOPAC)转化成高香草酸(HVA)(Boulton and Eisenhofer, 1998)。事实上，COMT作用于各种生物源的儿茶酚胺类和儿茶酚雌激素类，膳食植物化学物质和抗坏血酸。在皮层下的结构(例如纹状体)中，多巴胺能信号主要受多巴胺从突触间隙中的消除(通过多巴胺转运体(DAT)和/或去甲肾上腺素转运体(NET)的快速摄取)的调节。在前额叶皮层中的多巴胺传递的调节是显著不同的。DAT以较低的密度表达于前额叶皮层(在此多巴胺通过NET的摄取，扩散或COMT和单胺氧化酶的代谢作用而消除)内的突触中 (Mazei et al.,  2002; Moron et al., 2002; Lewis et al., 2001; Sesack et al., 1998; Smiley et  al., 1994)。因此，COMT抑制剂将会被预期选择性地增加皮层多巴胺能信号并借此改善认知功能。

参考文献

[1] [中国发明] CN02804517.3 作为CXC趋化因子受体拮抗剂的3.4-二-取代环丁烯-1,2-二酮类化合物

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201180012426.3 儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途