(S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪的制备和应用

背景及概述^[1]

(S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪是一种有机中间体，可由(S)-(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇为原料，脱去苄基，然后与Boc 酸酐反应制备得到。

制备^[1]

向200mL圆底烧瓶中加入(S)-(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇(15K)(10.3g，50mmol)和甲醇(100mL)。 添加碳载氢氧化钯(3.0g)并将烧瓶用氢气和真空循环五次。 将烧瓶在室温下与大气氢气一起搅拌过夜。 用布氏漏斗通过硅藻土过滤反应。 将滤液冷却至-15°C。 将 Boc 酸酐 (10.9 g, 1 eq) 缓慢添加到甲醇溶液中。 完成添加后，将烧瓶升温至0°C并搅拌2小时。 将烧瓶升温至室温并在真空下除去溶剂。 使用4:2乙酸乙酯甲醇通过柱色谱法纯化残余物，得到15L油状物(11.01g，85％)。

应用^[2-3]

报道一、

(S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪可用于制备具有下述结构的MAGL抑制剂。

单酰基甘油脂肪酸酶(Monoacylglycerol Lipase,MAGL)，又称甘油一酯酶，是一类促进脂肪分解成甘油和脂肪酸的丝氨酸水解酶，是α/β水解酶超家族的成员之一，系丝氨酸水解酶，在人侵袭性肿瘤细胞和原发性肿瘤细胞内高表达。MAGL广泛表达于脂肪组织、肌肉、肾、卵巢、睾丸和肝中。在脂质代谢组织中，MAGL可协同激素敏感性脂解酶将储存的三酰甘油分解为脂肪酸和甘油，为机体供能。在中枢神经系统中，MAGL可将2-花生四烯酸甘油(2-AG)水解成花生四烯酸和甘油，调节内源性大麻素系统。

报道二、

(S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪可用于制备具有下述结构的肾素抑制剂。

肾素(Renin)，又称血管紧张素原酶，它由肾脏肾小球合成并释放，随后在血液中将血管紧张素原裂解为十肽血管紧张素I(angiotensin I，Ang I)，在血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的作用下，AngI被裂解成八肽血管紧张素II(angiotensin II，Ang II)，高生物活性的AngII可以通过动脉血管收缩直接升高血压，也可以通过调节肾上腺释放醛固酮间接升高血压。这个从肾素开始到生成醛固酮为止的调节机制，称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是药物治疗心血管系统疾病的关键作用靶点(Zaman M.A.等Nature Reviews Drug Discovery 2002；1：621-36)，它可以通过抑制肾素的分泌、活性、阻止血管紧张素II的生成和阻断血管紧张素II受体来实现。目前，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)和血管紧张素受体的阻断剂(AngiotensinAT1receptor blockers，ARBS)均已上市，有些药物成为抗高血压的一线药物(苏定冯等，中国新药与临床杂志2001；20(2)139-42)。但是，当前的ACEi-抑制剂和ABRs还存在一些问题，如ACEi的非特异性导致RAAS系统不完全阻断，从而产生如干咳、头痛、血钾过高等副作用。由于肾素直接调节RAAS系统中的起始环节——AngI生成，且对于内源性血管紧张素有高度特异性，因此一直是作用于RASS药物的研究焦点。

参考文献

[1] PCT Int. Appl., 2008089005, 24 Jul 2008

[2] PCT Int. Appl., 2021005034, 14 Jan 2021

[3] From PCT Int. Appl., 2007094513, 23 Aug 2007