7-溴-2-氯喹唑啉的制备

背景及概述^[1]

7-溴-2-氯喹唑啉是一种医药中间体，可由2-氨基-4-溴-苯甲醛为原料先关环制备 7-溴喹唑啉-2(1H)-酮，然后氯代得到7-溴-2-氯喹唑啉。

7-溴-2-氯喹唑啉有报道可用于制备PRMT5抑制剂。因为PRMT5是主要的sym-Arg甲基转移酶之一，并与众多的细胞进程相关，增加的蛋白质表达似乎是其致肿瘤性的重要因素。有趣的是，PRMT5在套细胞淋巴瘤(MCL)中的翻译似乎受到miRNA的调节。尽管MCL细胞比正常的B淋巴细胞展示出更少的mRNA和更缓慢的PRMT5转录率，但是H3R8和H4R3的PRMT5水平和甲基化明显增加了。与PRMT5的3’UTR区结合的miRNA的再表达降低了PRMT5的蛋白水平。令人惊讶的是，prmt5反义RNA在人体prmt5基因中被发现，这一发现支持特异性翻译调节的假设，而不是高mRNA表达水平。尽管PRMT5被看做为一种临床相关的靶标，但是到目前为止只有非常少的选择性PRMT5抑制剂已经被公开。就在不久前，一种新颖的、在多个MCL异种移植物模型中有抗肿瘤活性的亚-纳摩尔级强效PRMT5抑制剂(EPZ015666)被描述为适用于进一步验证PRMT5在癌症中的生活史和作用的首个化学探针。关于PRMT5特异性小分子抑制剂的进一步研究或许会为癌症带来新的化学疗法。

制备^[1]

在油浴中将2-氨基-4-溴-苯甲醛(13g，65mmol)和尿素(54.6g，910mmol)加热至180℃ 2小时。然后将该反应物冷却至室温并且添加H2O(500mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该固体通过过滤进行收集以得到呈白色固体状的中间体 7-溴喹唑啉-2(1H)-酮(16g，93％产率)。

在N2下在油浴中将中间体 7-溴喹唑啉-2(1H)-酮(16g，71mmol)和POCl3(280g，1.84mol)加热至110℃持续3小时。然后将该反应物冷却至室温并且倒入冰/水(4000g)中。将该反应混合物在室温搅拌1小时并且用乙酸乙酯(2000mL x 2)萃取。将该有机层用盐水洗涤并且经无水Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空下进行蒸发以给出粗产物。将该粗产物通过层析(乙酸乙酯/石油醚0/1至1/5)进行纯化以得到呈白色固体状的7-溴-2-氯喹唑啉(10g，53％产率)。

参考文献

[1] CN201680048987.1 作为PRMT5抑制剂的、新颖6-6二环芳环取代的核苷类似物