利伐沙班邻苯二甲酰亚胺杂质的分析检测研究

发布日期:2025/1/9 15:15:22

简述

利伐沙班邻苯二甲酰亚胺杂质即2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，英文名称1H-Isoindole-1,3(2H)-dione, 2-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]，分子式位C₂₂H₁₉N₃O₆，分子量为421.40276，常温常压下表现为白色固体。

利伐沙班邻苯二甲酰亚胺杂质.jpg

理化性质

密度: 1.466 g/cm³

沸点: 702.933℃ at 760 mmHg

闪点: 378.92℃

折射率: 1.658

制备方法

N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺和4-(4-吗啉基)苯胺为起始原料，以Lewis酸或氨基磺酸为催化剂，无水C1-C4低级醇为反应溶剂回流反应，反应液经过滤,滤液旋蒸得利伐沙班邻苯二甲酰亚胺杂质粗品，再经乙醇水溶液重结晶得到纯净物质。该方法路线短，操作简单，催化剂可大大缩短反应时间，提高反应收率，且通过相应纯化方法最终制得的利伐沙班邻苯二甲酰亚胺杂质产品收率和纯度较高，能作为制备利伐沙班杂质检测中的对照品使用[1]。

分析检测研究

利伐沙班，Rivaroxaban，其化学名称为5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺。利伐沙班的制剂是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，对血小板聚集没有直接作用。相应实验表明，利伐沙班有关物质检测的难度在于：利伐沙班在合成过程中可能存在的有关物质种类较多，为了更好的控制产品的质量，开发新的检测方法对各有关物质进行有效控制，具有实际的重要意义。由于各有关物质种类较多，若开发一种方法能将所有的有关物质一次性检测完，将大大提高效率，节省能源。研究人员在综合利伐沙班邻苯二甲酰亚胺杂质等各类杂质的分析检测基础上，开发出一种高效液相色谱法，能够将利伐沙班中各有关物质与溶剂进行有效的分离，分析时间短，从而实现了对利伐沙班有关物质有效控制，保证了利伐沙班的质量控制，具有现实意义，从而有效解决了上述问题。具体地，选用十八烷基键合硅胶为固定相的色谱柱，以缓冲盐水溶液和乙腈为流动相，以紫外检测器为检测器；这里，所述的缓冲盐水溶液包含磷酸盐与离子对试剂，所述流动相中缓冲盐水溶液与乙腈体积比为5～95:5～95，优选地50～90:10～50[2-3]。通过上述方法，可以实现包括利伐沙班邻苯二甲酰亚胺杂质在内的十几种利伐沙班相关物质检测，大大降低了分析检测难度。