5-乙酰基-2-甲基吡啶的制备方法

发布日期:2021/10/19 13:38:09

背景及概述^[1-2]

5-乙酰基-2-甲基吡啶是一种用于合成治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，以及治疗急性痛风性关节炎药物依托考昔的中间体。依托考昔是一种选择性COX-2抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用，目前已在包括中国在内的全球84个国家和地区上市。

依托考昔作为一种新型的高选择性的COX-2抑制剂，通过抑制COX-2，减少前列腺素和血栓素生成而发挥解热镇痛抗炎作用，具有起效快、镇痛强，半衰期长、胃肠道反应轻等优点。依托考昔的心血管安全性研究MEDAL试验证明，依托考昔60和90nag与双氯芬酸150mg相比，血栓性心血管事件发生率差异无显著性，而依托考昔组临床确诊的胃肠穿孔、溃疡、出血累计发生率显著低于双氯芬酸组(P<0．01)。胃肠道不良事件发生率比双氯芬酸钠降低50％。目前在我国已被批准用于痛风及骨关节炎的治疗。2012年美国风湿病学会痛风治疗指南(以下简称指南)推荐依托考昔治疗急性痛风性关节炎为A级证据并且建议使用全剂量。2013年针对中国急性痛风的人群研究显示，依托考昔对于中国人急性痛风发作同样是安全有效的。相比传统NSAIDs药物，依托考昔在提高临床疗效的同时，还可以降低胃肠道等不良反应发生率；相比COX-2抑制剂如塞来昔布与罗非昔布而言，依托考昔具有吸收快、起效快、半衰期长、止痛持久及患者依从性更高的特点，是一种更为有效、安全的治疗急性痛风性关节炎药物，值得临床应用推广。

制备^[1-2]

报道一、

在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入2-甲基-5-乙基吡啶150g，叔丁醇420g，催化剂N-羟基丁二酰亚胺13g。搅拌使2-甲基-5-乙基吡啶在叔丁醇中溶解。升温至40℃，开始滴加叔丁基过氧化氢，反应体系将会自动逐渐升温，控制滴加速度，维持氧化反应温度在52℃，直至将111g叔丁基过氧化氢全部滴加完毕。继续在52℃下保温反应1hr。取样分析2-甲基-5-乙基吡啶含量小于0.5%时反应结束。蒸馏回收叔丁醇。

向回收叔丁醇后的体系中，加入水150g，搅拌30min，将体系中的催化剂等水溶性物质溶解入水中。静置30min，分层，收集油相。将油相进行蒸馏，蒸出残余水份后，减压蒸馏，收集减压蒸馏馏份,得产品158g，含量98%（HPLC），收率92.6%。

报道二、

将10.0g的5-羟基-2-甲基吡啶(91.7mmol)、11.0mL的吡啶和100mL的二氯甲烷装入安装有机械搅拌器、温度计和温度调节装置的250mL烧瓶中。将18.5mL的三氟甲磺酸酐(110.0mmol)滴加至此溶液，温度保持在0℃。搅拌1.5小时后，加入2mL的MeOH和饱和NaHCO3水溶液。有机层用水和盐水洗涤，然后用MgSO4脱水。将溶液在真空条件下浓缩为残余物，将残余物在色谱柱上利用9∶1至4∶1之间的正己烷∶AcOEt作为洗脱液纯化。获得20g的6-甲基吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(或三氟甲烷磺酸6-甲基吡啶-3-基酯)，摩尔产率等于90.1％，为无色油状物。1HNMR(CDCl3)d2.61(s，3H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，8.47(d，J＝3.0Hz，1H)。

将176mg(0.58mmol)的P(p-tol)3和65.0mg的Pd(OAc)2(0.29mmol)和5mL式(V)的6-吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(29.0mmol)装入安装有磁性锚(magneticanchor)的脱水反应器中。在通过氩气和真空循环脱气之后，加入在NMP/甲苯(1∶1，40mL)中的脱气的吡啶溶液(11.0mL，117.4mmol)。

然后搅拌下加入4.2ml的2-甲基-3-丁炔-2-醇(43mmol)，并使混合物在40℃下搅拌过夜。在骤冷至室温之后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(80mL)稀释，然后用乙醚(Et2O)(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(50mL)洗涤，用MgSO4脱水，并在真空在减压条件下浓缩。油状残余物溶于无水甲苯(100ml)中，然后加入11.0g的磨细的NaOH(256mmol)。将溶液加热回流2小时，然后过滤并用饱和NaHCO3溶液(3x20mL)洗涤，最后用MgSO4脱水。将有机相在真空下浓缩，然后将粗产物通过升华纯化，如此获得2.1g产物5-乙炔基-2-甲基吡啶，摩尔产率等于63％，为白色固体。1HNMR(CDCl3)d2.55(s，3H)，3.15(s，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.9，2.13Hz，1H)，8.60(d，J＝3.0Hz，1H)。

将10g的5-乙炔基-2-甲基吡啶(8.5mmol)装入安装有磁性锚的250mL烧瓶中，并溶于10mL的1∶4甲苯/硫酸混合物(0.29mmol)中。将制得的溶液加热至50℃过夜，然后骤冷至室温之后，将溶液通过加入NaHCO3碱化，然后用AcOEt(3x20mL)萃取，最后用MgSO4脱水。将有机相在真空下浓缩，产出1.06g产物，等于91％的摩尔产率，为黄色油状物。