噻唑的应用

背景^[1][2]

噻唑又称1，3-硫氮杂茂，通常指1，3-噻唑，是一种含硫、氮的五员杂环化合物。具有弱碱性，有着似吡啶气味的无色液体，具有芳香性，化学性质稳定，不易发生亲电取代反应，也不易发生硝化、碘化及还原等反应。磺胺类药物中的磺胺噻唑(ST)就是含有噻唑环的药物，青霉素分子中含有噻唑烷。噻唑环是一类重要的五元芳香杂环，含有氮和硫杂原子，具有丰富的电子，易形成氢键、与金属离子配位以及堆积、静电和疏水作用等多种非共价键相互作用，这种结构赋予了噻唑类化合物许多特殊的性能，在众多领域具有广泛的潜在应用，引起众多工作者的极大关注，相关研究工作包括其合成方法日趋增多。

尤其是随着一系列噻唑类化合物成功用于临床和农业生产，噻唑类化合物的研发成为近些年来研究的热点领域之一。在医药领域，噻唑类化合物可与生物体内多种酶和受体等靶点结合从而表现出多种生物活性，几乎涵盖了整个医药领域，且已经有众多噻唑类化合物用于临床，如抗生素药物头孢克肟(Cefixime)、抗癌药物达沙替(Dasatinib)、抗寄生虫药物硝唑尼特(Nitazoxanide)、消炎药物美洛昔康(Meloxicam)等均临床首选的一线药物； 在农业领域，噻唑类农药研发异常活跃，已有大量噻唑类农药如噻菌灵(Thiabendazole)、噻虫嗪(Thiamethoxam)、噻唑禾草灵(Fenthiaprop)等用于农业生产。

为确保农作物丰收和农业的健康发展发挥着重要作用； 在材料领域，噻唑类化合物作为新型材料已在染料、抗腐蚀材料、非线性光学材料、导电材料以及场效应晶体管等多个领域显示出巨大的发展潜力； 在生命科学领域，噻唑类生物染色剂(Biological stain)有着广泛的应用前景，如噻唑黄(Titan Yellow)等作为核酸染色剂具有亲和力强、荧光系数高等优点，为跟踪检测DNA和RNA 的生理活动等研究提供了方便；在超分子化学领域，噻唑类人工受体在超分子识别与超分子药物的形成中发挥着越来越重要的作用。

化学性质^[1]

噻唑能与溴、发烟硫酸、冰醋酸等发生亲电取代反应：

应用^[2][3][4]

噻唑本身无直接用途，但其衍生物广泛用以制药品(磺胺噻唑)、 橡胶制品(橡胶硫化促进剂M及促进剂Z) 及耐高温合成高分子材料(聚苯并噻唑)。

1. 医药领域的研究与应用

噻唑类化合物作为药物显示出巨大的开发价值，至今已有众多噻唑类药物用于临床治疗多种疾病，为保障人类健康发挥着重要作用。噻唑类化合物相关医药研究工作众多，较为活跃，在抗细菌、抗真菌、抗结核、抗癌、抗病毒、消炎镇痛、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫和抗氧化等领域显示出广阔的应用前景。

1）抗细菌类：噻唑化合物抗细菌药物是临床上使用最广泛的抗感染药物之一，已有大量的药物用于临床，如人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)和抗生素(青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等)。然而，近些年来耐药性成为全球性的问题，耐药菌株频发严重且病原体耐药性增强，如2010 年暴发的“超级细菌”、“致命大肠杆菌”使现有所有药物疗效低，导致细菌感染死亡率增加，给人类的健康带来了严重的威胁，迫切需要开发出新型结构的抗菌药物。

大量文献显示唑类化合物如研究最深入的三唑、咪唑、咔唑以及易于合成且活性较好的唑等在抗细菌领域具有良好的发展潜力。噻唑作为三唑、咪唑、唑等的电子等排体成为抗菌药物研发的新成员，也是最为活跃的领域之一，尤其是2-氨基噻唑作为其他活性基团的电子等排体可以改善脂溶性和药代动力学性质。迄今已有众多含噻唑环的抗细菌药物如头孢地尼(Cefdinir)、头孢布烯(Ceftibuten)、头孢甲肟、头孢唑肟钠(Monosodium salt)等用于临床，对革兰阳性菌具有较好的抑制作用，尤其是对革兰阴性菌的抑制作用更为优越。在治疗细菌感染方面发挥着重要作用。

噻唑类抗菌药物的广泛使用，导致病原体耐药性的频发，迫切需要开发新结构噻唑类化合物。含有金刚烷结构的噻唑类衍生物12 对革兰阳性细菌、革兰阴性细菌和真菌有强的抑制活性。尤其是抑制微球菌、金黄色葡萄球菌和沙门菌等细菌菌株的能力优于一线药物链霉素和氨苄西林。噻唑啉类化合物以抗菌谱宽、抗革兰阳性菌活性好而备受青睐，相关的结构修饰得到重视。用氯代噻唑修饰的噻唑啉衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出中等的抑制活性，抗金黄色酿脓葡萄球菌活性则与临床药物氨苄西林相当。

2）抗真菌类噻唑化合物：真菌感染是临床常见病，现有临床使用的抗真菌药物较多，但唑类抗真菌药物如咪唑类：噻康唑(Tioconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、硫康唑(Sulconazole)，三唑类：氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、特康唑(Terconazole)等是临床广泛使用的治疗真菌感染的一线药物，也是抗真菌药物研究与开发成果最多的领域之一。近些年来，噻唑类化合物作为抗真菌药物的研发工作也越来越多。

3）抗结核类噻唑化合物：结核病是由结核杆菌引起的死亡率较高的感染性疾病，临床上使用的抗结核药物如利福平(Rifampicin)等数十种药物，具有高效的杀菌活性。但是随着耐药菌株频发和临床药物的不良反应如胃肠道反应和肝损害等导致现有抗结核药物疗效降低、毒副作用大，临床应用受到限制，因此待开发新类型的抗结核药物。

以噻唑类化合物为代表的新型抗结核分枝杆菌含氮芳杂环类化合物得到广泛而又深入的研究，噻唑、三唑和二唑等唑类化合物具有与分支杆菌细胞壁相似的脂溶系数，可干扰细胞壁的生成，抑制菌株的繁殖。三唑硫醇类噻唑24 具有优良的抗结核分枝杆菌的能力，MIC 值达到8g/mL。

4）抗癌类噻唑化合物：癌症已成为人类健康的严重威胁之一，抗癌药物的研发得到广泛的重视，成为全世界医药研究最多的领域之一。尽管有多种抗癌药物用于临床，但癌症的频发与多样性以及抗癌药物的高毒性、低选择性使现有临床药物远不能满足用药需求，新抗癌药物的开发仍是药物化学工作者分紧迫的重要课题。噻唑类化合物是抗癌药物研发的重要方向之一。已多种噻唑类化合物如帕米格雷(27，Pamicogrel)、噻唑呋林(28，Tiazofurine)成功用于临床，在癌症治疗过程中起着重要作用。

近些年，噻唑类抗癌研发主要包括3 个方面：一是对现有抗癌药物进行结构修饰，期望得到副作用低、抗癌效果更好的药物； 二是开发新结构的噻唑类化合物，利用计算机技术和拼接原理引入其他药效基团组装成为新型结构的抗癌化合物，期望发现活性好的先导化合物，为抗癌药物的研究与开发开辟新道路； 三是利用噻唑环中的氮硫杂原子和富电子的芳香结构和金属配位形成螯合物得到抗癌效果理想的超分子药物。

5） 抗病毒类噻唑化合物：病毒性感染如乙型病毒性肝炎(Viral gepatitistype B)、艾滋病(AIDS)和非典型性肺炎(SARS)等是严重影响人类健康的传染性疾病。由于病毒和宿主细胞之间的作用机制极其复杂，大多数抗病毒药物发挥药效时会对人体宿主细胞和正常细胞产生毒性。

近年来多种新型病毒如禽流感病毒、非典型性肺炎病毒以及2011 年在日本出现的新型变异淋病病毒(H041)和在中国出现的新型布尼亚病毒(Bunia virus)等的暴发已对现有抗病毒药物带来巨大挑战，开发新型抗病毒药物迫在眉睫。近些年来，噻唑类化合物在抗病毒领域取得许多重要成果，尤其是抗HIV 药物利托那韦(44，Ritonavir)。因此，噻唑类化合物成为抗病毒领域的热点之一，以噻唑环构建新结构的抗病毒药物已经成为抗病毒药物研发的重要方法。

6）消炎镇痛类噻唑化合物：炎症是机体的一种防御机制，临床常表现为红肿、疼痛。早期治疗炎症的药物是糖皮质激素类消炎药，但是该类消炎药长期使用会产生机体依赖性，且易引起肾上腺皮质功能的衰退。因此，抗炎效果更好的非甾体抗炎药成为抗炎药物研究开发的重点，在抗炎解热镇痛方面取得可喜的成果，尤其是噻唑类非甾体类抗炎化合物引起广泛关注，吸引着众多科学工作者致力于噻唑类消炎镇痛药物的研发。

噻唑类化合物作为消炎镇痛药物的研发工作主要包括两方面：一是用噻唑环对现有临床消炎镇痛药物的修饰，如对吡罗昔康修饰得到的噻唑类消炎镇痛药物美洛昔康、舒多昔康(49，Sudoxicam)具有高效、低毒的优点； 二是以噻唑为中心引入其他消炎镇痛药效基团构建新结构消炎镇痛药物，如临床药物法奈替唑(50，Fanetizole)、芬替酸(51，Fentiazac)等。

7）降血糖类噻唑化合物：随着生活水平的提高，肥胖症的发病率越来越高，糖尿病患者趋于低龄化，引起了人们的极大关注，众多相关工作致力于降血糖药物的研发。现有降血糖药物主要包括磺酰脲类、双胍类、苯丙氨酸类、噻唑烷二酮类等。

其中噻唑烷二酮类药物作为胰岛素增敏剂是临床使用最为广泛的降血糖药物之一，具有疗效好、生物利用度高、药物相互作用小等优点。噻唑烷二酮降血糖药物的成功鼓励着科学工作者研究开发更加有效的噻唑类降血糖药物，相关文献工作众多，许多研究主要是以影响糖类代谢的催化酶为靶点，以具有优良亲和能力的噻唑环为中心构建新型噻唑类降血糖化合物。

8） 抗癫痫类：噻唑化合物目前临床上治疗癫痫的药物如乙琥胺、苯妥英钠等，具有疗效不明显、神经毒性大等缺点，限制了其在临床上的使用。近几年开发的噻唑类抗癫痫药物以其优越的脂溶性和良好的药代动力学性质以及毒副作用小的特点而广受关注，噻唑类抗癫痫化合物已成为抗癫痫药物研究开发的重要突破口之一。

9）抗寄生虫类噻唑化合物：寄生虫如疟原虫、弓形虫、血吸虫等对人体健康和畜牧家禽业生产危害严重，由此引发的人畜寄生虫病是世界上分布广、种类多、危害严重的一类疾病。其传染源广，传播途径多样化，易感人群多为老人儿童，这些给抗寄生虫药物的研发带来很多困难。并且随着现有抗寄生虫药物的滥用导致寄生虫耐药性增强，迫切需要研发新的抗寄生虫药物。噻唑类抗寄生虫药物诸如尼里达唑、哌硝噻唑等在临床上发挥着重要作用，噻唑抗寄生虫药物的成功鼓励着众多科学工作者研发新型的噻唑类抗寄生虫化合物。

2. 农药领域的应用与研究

噻唑类化合物作为农药以其优良的除草活性、高效的植物生长调控作用以及低毒的杀菌和杀虫效果在农业领域得到广泛应用，为促进畜牧业、林业的发展和确保农作物丰收做出了杰出贡献。因此，噻唑类农药的研发得到广泛重视，已开发出许多高效、对人畜低毒和经济的农药，如杀菌剂噻呋酰胺(76，Thifluzamide)、噻唑菌胺(77，Ethaboxam)、苯噻菌胺(78，Metsulfovax)和除草剂苯噻草胺(79，Mefenacet)等。

3. 材料领域的应用与研究

噻唑环为五元芳杂环结构，分子内含有富电子的氮硫杂原子和共轭体系，具有强的分子内电子转移特性，这种结构使噻唑类化合物表现出许多独特性能，在材料领域有着宽广的潜在应用。目前，噻唑类化合物作为新兴有机材料的研究已涉及到染料、抗腐蚀材料、非线性光学材料、光电材料等多个领域。

4. 生物染色剂

生物染色剂(Biological stain)是一类对细胞中特殊物质(如核酸、蛋白质、脂类等)具有选择性的着色剂，广泛应用于生物学与医学领域，常用于标示如肌纤维和细胞器等特殊构造，是进行生物学和医学研究的基本工具之一。噻唑类化合物作为生物染色剂以其强的核酸亲和力以及嵌入核酸后表现出强的荧光特性而广泛应用于生命科学领域。尤其是近些年，在DNA 染色剂领域，噻唑类化合物因具有低的内荧光性，较好的化学稳定性和较高的摩尔消光系数等性质而备受关注。

主要参考资料

[1] 现代药学名词手册

[2] 化学词典

[3] 中国大百科全书（化学 卷）

[4] 崔胜峰, 王艳, 吕敬松, 等. 噻唑类化合物应用研究新进展[J]. 中国科学: 化学, 2012, 42(8): 1105-1131.