塞曲司特的制备方法

背景及概述^【1】

塞曲司特(Seratrodast)是一种口服有效的非前列腺素类血栓烷A₂／前列腺素H2(TXA₂／PGH₂) 受体阻断剂，抑制由PGH₂类似物、白三烯D₄(LTD₄)和血小板激活因子(PAF)导致的过敏性哮喘。塞曲司特不仅能抑制速发型气管反应，而且能抑制迟发型气管反应以及气管的反应性亢进．由let本武田公司开发，于1995年在日本上市，在我国为二类新药。

药效学研究

塞曲司特对豚鼠吸入抗原引起的速发型和迟发型变态反应(气管阻力增加，高反应性)，对Ig(lgE介导的豚鼠支气管收缩，对各种化物质包括PGD2．LTD4，PAF引起的豚鼠气管收缩以及划虫自然致敏的杂交犬冈吸入抗原引起的气管高度应性均具有显著的抑制作用。新近的研究表明，塞曲司特除拮抗TXA2受体外，还通过抑制支气管组织中趋化吲子的表达，减少炎性细胞刘气道的浸润。

毒理研究

1.急性毒性试验

塞曲司特对雄性和雌性小鼠灌胃，LD50分别为1650mg·k^-1和1521 mg·k^-1。对雄性和雌性小鼠腹腔注射，LD50分别为1360 mg·k^-1和l100 mg·k^-1、对大鼠和大鼠皮下注射，LD50均大于5000 mg·k^-1，对雄性和雌性人鼠灌胃，LD50分别为3750-5000 mg·k^-1·和5000 mg·k^-1。对雄性和雌性大鼠腹腔注射，LD50分别为l770 mg·k^-1和1350 mg·k^-1

2.长期毒性试验

塞曲司特对大鼠52周给药的无毒剂量为10 mg·k^-1对Beagle狗52周给药的无毒剂量为30 mg·k^-1 。

3.致突变和生殖毒性试验

雌夫鼠口服塞曲司特30 mg·k^-1，时亲代无副作用，口服100 mg·k^-1，对亲代的生殖能力，胎鼠的形成和乳鼠的发育也无影响。雌兔口服塞曲司特30 mg·k^-1未发现对亲代有异常现象，剂量高达100 mg·k^-1也无致死胎和畸胎作用。

药代动力学和代谢研究

塞曲司特口服后主要从小肠经门静脉吸收．任肝脏中代谢，大鼠、狗、猴的上要代谢物为庚酸8位氧化物，侧链苯环上的羟基化产物以及苯醌环上甲基的羟基化产物，凡鼠和殉通过胆汁从粪便排泄，豚鼠和猴从尿排泄大鼠72 h粪便中排泄率为97 %，；狗为90％：豚鼠96 h尿中排泄率为60％；猴168 h尿中排泄率为48％。

临床药代动力学研究

试验采用了随机、双内对照和平行设计。183例病人随机服用空白对照组、

80 mg·d^-1或120 mg·d^-1塞曲司特周。用群体法对药动学和药效学模型进行研究，经计算．该药的血药浓度一时问过程符合零级吸收，级消除的二碍窜模型，无论单剂量给药还是多次剂量连续8周给药，该药均呈线胜药动学特征。以群体法计算的口眼清除率和表观分布容积分别为85 mg·h^-1和433 mg·h^-1。所有的药动学参数(包括口服中央室清除率、中央室和外周分加容积、清除率等)的计算误差均不大10%，并证明这些参数与体重相关，残差的变异系数为30%，经试验汁算的在男性受试者的几服清除率数值与过去健康男性受试者的计箅值-致。与基础值相比．120mg·d^-1剂量所引起的每秒呼气量的增加与虮液浓度早直线关系。效应的个体差异主要受用药前病情的影响，FEV₁值越小(如严市肺梗阻等)．浓度．效应直线的斜率就越大，FEV₁的增加量也越大。

制备方法^【2】

塞曲司特的合成方法有以下两种：(1)7-羟基-7-苯基庚酸路线，即以三甲基氢醌和7-羟基-7-苯基庚酸为原料，经缩合、氧化两步反应合成塞曲司特，其中7-羟基-7-苯基庚酸由庚二酸单乙酯经过酰氯化、傅一克反应、还原以及水解反应得到；或者通过 2-苯甲酰基环己酮水解及还原后制得；(2)7-苯基-6-庚烯酸路线，即以三甲基氢醌和7-苯基-6-庚烯酸为原料反应生成塞曲司特产品，其中7-苯基-6-庚烯酸可以通过三苯基膦衍生物与苯甲醛反应得到。

下面选择7-羟基-7-苯基庚酸路线合成塞曲司特，即以庚二酸单乙酯为原料，与氯化亚砜发生酰氯 化反应后，与苯通过傅一克反应结合，然后先水解，再 还原。与文献报道的先还原后水解相比，改进后的工艺操作简单，易于实现工业化．水解所得7-羰基-7-苯基庚酸为白色固体，可经重结晶提纯，而还原后得到的7-羟基-7-苯基庚酸油状物则无需提纯，可以直接进行下步反应．两步反应收率与文献相比提高了11．5％．通过分析各步反应的工艺参数对收率的影响，评估选择了较佳的工艺参数组合，并对7-羟基-7-苯基庚酸的合成做了正交优化实验，5步反应 总收率为22．7％．反应原理为：

1、6-酰氯基-己酸乙酯(1)的合成

室温下,将氯化亚砜39.3 mL(0.33 mol)滴加到庚二酸单乙酯28.2 g(0.15 mol)的二氯甲烷50 mL溶液中,50℃反应2 h.减压蒸馏,收集90～ 91℃ /133.3 Pa馏分,得产品(1)28.5 g.收率为92.0%。

2、7-羰基-7-苯基庚酸乙酯(2)的合成

将(1)21 g(0.1 mol)于5℃滴加到三氯化铝27g(0.2 mol)和苯40 mL的悬浮液中,80℃反应2 h。冷却至室温后,倒入含浓盐酸的碎冰中,乙酸乙酯提取,饱和食盐水洗,蒸除溶剂.将残留物溶于乙醇,加浓硫酸,于80℃搅拌2 h.冷却至室温,加入碳酸氢钠溶液,减压蒸除乙醇,乙酸乙酯提取,饱和食盐水洗,干燥,过滤,有机相减压蒸馏,在133.3 Pa和148～ 151℃收集馏分,得(2)15.8 g.收率为57.7%(HPLC质量分数:97.92%). IR(KBr)ν:2 970/cm,2 937/cm,1 729/cm,1 683/cm,1 597/cm,1448/cm。

3、7-羰基-7-苯基庚酸(3)的合成

将(2)5.9 g(0.024 mol)溶于30%氢氧化钾溶液12 mL中,70℃反应3 h,冷却,加盐酸调pH值至强酸性,冷却后析出白色固体,过滤,水洗,得(3)4.7 g,收率89.0%(HPLC质量分数:98.69%),熔点78～ 81 ℃(文献[1]:82～ 83 ℃). IR(KBr)ν:3102/cm,2 937/cm,2 871/cm,1 719/cm,1 677/cm.

4、7-羟基-7-苯基庚酸(4)的合成

碳酸钾31.3 g(0.227 mol)溶于水360 mL中,加入(3)50.0 g(0.227 mol),搅拌0.5 h后,分次加入KBH414.7 g(0.27 mol),回流6 h.冷却至室温后,调pH至酸性,二氯甲烷提取,水洗及饱和食盐水洗,干燥,浓缩,得47.5 g油状物(4),收率:94.1%(HPLC质量分数:93.02%). IR(KBr)ν:3 378/cm,2 934/cm,2 860/cm,1 704/cm,1 600/cm,1453/cm。

5、塞曲司特(5)的合成

将(4)25.0 g(0.112 mol)与三甲基氢醌17.1 g(0.112 mol)、无水THF130 mL混合,加热至回流,滴入三氟化硼 乙醚溶液(100%,19.0 g,0.134mol),回流5 h.冷却至室温后,加入FeCl3水溶液8 mL(60.9 g,2 mol/L),反应1 h.减压蒸除THF,剩余物以乙酸乙酯提取,水洗,干燥,浓缩,得塞曲司特粗品29.6 g.经甲醇重结晶后得橙黄色晶体20. 3 g,收率51. 1%(HPLC质量分数:99.01%),m.p.:125～ 127℃。

主要参考文献

[1] 姚志艺,王正勇,张奕华- 《中国药师》2001年6期

[2] 袁哲东,王强,俞雄,张秀平,YUAN Zhe-Dong,WANG Qiang,YU Xiong,ZHANG Xiu-Ping- 《中国医药工业杂志》2006年4期