雷公藤甲素的说明书

背景^【1】

由卫茅科植物雷公藤提取的雷公藤多甙．成分复杂，目前，已分离出70余种成分，其中的雷公藤甲素为农药有效成分。0．0l％雷公藤甲素母药(含93％雷公藤多甙)为棕黄色粉末，熔点226．229℃，几乎不溶于水，易溶于5％乙醇氯仿溶液。毒性母药为中等毒。大鼠急性经口LD洲雄性为190mg／kg，雌为185mg／kg。大鼠急性经皮LD>5 000mg／kg。

对兔眼睛和皮肤无刺激性．对豚鼠皮肤无致敏性：大鼠亚急性饲喂试验(90天)无作用剂量为10mg／(kg·天)。一项致突变试验：Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、小鼠睾丸细胞染色体畸变试验均为阴性，未见致突变作用。生物活性雷公藤甲素为雄性不育杀鼠剂，其作用机理主要是抑制鼠类睾丸的乳酸脱氢酶(LDH—C4)的活性，使副睾丸末部萎缩，精子减少，曲细精小管和睾丸体积明显萎缩，选择性的损伤睾丸生精细胞。

药理药效^【2】

雷公藤甲素具有很好的抗排异作用，与环孢素有协同作用，而且较环孢素对肝、肾等的副作用小。雷公藤甲素对于60种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，其中以直肠癌细胞株HCT2116和乳腺癌细胞株MCF27最为敏感。雷公藤甲素对生殖系统有抑制作用，主要作用于附睾精子，在一定剂量下可以导致成年鼠完全不育，但对睾丸的副作用却很小。雷公藤甲素可以部分缓解肺动脉高压症状，可以通过抑制微神经胶细胞的活性使多巴胺神经免受炎症伤害。临床主要用于类风湿性关节炎、肾炎等自身免疫性疾病的治疗。

药物代谢动力学^【2】

Beagle犬分别静脉注射雷公藤甲素(TP)0．05mg／kg和灌胃0．05mg／kg、0．08mg／kg、O．1mg／kg三种不同剂量，并研究其药动学行为，静脉注射0．05mg／kg TP后的tll2B为(2．5土0．8)h，3个剂量灌胃组的tl／2。和tl／2p经检验无统计学差异，AUC和C与剂量之间也呈现线性相关。灌胃0．05mg／kg的绝对生物利用度为75％±17％。

大鼠静脉注射雷公藤甲素后的药动学符合一室模型，分别灌胃TP 0．6mg／kg、1-2mg／kg和2．4mg／kg后，血浆TP峰浓度出现在15rain，然后迅速下降，其消除半衰期为16．81～21．70min，口服绝对生物利用度为72．08％。TP在所有的组织中都是快速分布和快速消除，48h内从胆汁、尿液和粪便中只回收到少于1％的原形药物。

另有研究表明，大鼠和小鼠单剂量灌胃雷公藤甲素后，药一时曲线为开放二室模型，大鼠和小鼠的K。值分别为2．18h1和4．34hrl；大鼠的胃肠吸收较小鼠慢，tmax分别为1．04h和0．687h；两种动物的药物体内消除均较缓慢，大、小鼠tl／2口分别为58．58h和59．85h，曲线下面积(AUC)分别为82．735mg·h／L、21．32mg·h／L。

以高、中、低3种剂量(400／生Ci／kg，200tⅡCi／kg和lOO／-Ci／kg，pCi为放射性标记后的单位)静脉注射后的药动学行为基本相似，呈现三室开放模型，tl／2p较灌胃给药稍短，但在高剂量下，可见AUC增大、消除率下降和半衰期延长等，说明高剂量时代谢可能出现非线性动力学性质，这与上述Beagle犬的结果不一致。

大鼠灌胃和静注雷公藤甲素后，以肝中浓度为最高，依次为脾、肺、肾、肠、心和脑，体内消除较缓慢。灌胃给药后药物主要从粪中排泄，至21天时，尿、粪总排泄量占给药剂量的67．5％，其中粪占52．4％，尿占15．1％，24h内胆汁中为匀速排泄，为日服给药量的6．73％；静脉注射药物后，尿粪总排泄量为给药量的61．9％，其中尿占36．6％，粪占25．3％。尿、粪排泄量均以2天内为最多，以后缓慢排出体外，12～21天排泄极少。

吸收及代谢^【2】

雷公藤甲素能快速从胃肠道吸收，但吸收并不完全。胃肠道结扎实验研究表明，分别在胃、十二指肠、回肠中注入一定量的雷公藤甲素后结扎，30min后的吸收率分别为13％、30％和42％；2h分别为27％、48％和72％；4h分别为46％、62％和80％。采用细胞悬浮培养技术研究了雷公藤甲素的细胞代谢，其代谢物结构鉴定为12fl，13a一二羟基雷公藤内酯酮。

作用特点^【3】

该药是一种以天然植物的有效成分雷公藤甲素母药及添加剂复配加。而成的不育剂杀鼠剂。适合鼠类的口味．鼠类进食后会产生抗生育效果．这样不会引起鼠类的警觉而超补偿性繁殖，使鼠类具有抗生育功效而降低鼠密度。陔药对农田田鼠有防治作用。

制剂与制剂研究^【2】

由于雷公藤甲素药理活性强，作用范围广，但毒副作用较大，同时代谢缓慢，难溶于水，引起对其各方面研究者的关注，其中既有传统制剂，也有不少新剂型的研究。

目前较常用的有其包衣片和胶囊，大多为混合组分(总苷、萜类)，如雷公藤片、雷公藤胶囊、雷公藤多苷片、雷公藤双层片等。在一些临床医院仍然应用雷公藤汤剂，制备简单、吸收快、显效迅速，但剂量需要严格掌握，以减少毒副反应发生。也有医院将其调配成糖浆剂、合剂等使用。雷公藤甲素注射液用于肿瘤等的治疗，疗效确切，但制剂的稳定性受pH和温度的影响较大。

研究表明，雷公藤甲素在pH4时最为稳定，其他pH下其内酯环易水解失效，并伴随毒性增加，应低温冷藏保存，室温长期放置，其含量下降明显。有研究制备了雷公藤甲素的内服酊剂以及直肠栓剂，前者口服吸收迅速，但对胃肠道的刺激性较大；栓剂则采用了前端是空白栓，后端是含药栓的两段设计，前端基质溶化后的屏障作用，可有效阻止后端药物向上扩散，以避免药物经门静脉入肝，提高生物利用度，降低了毒副作用。

透皮实验研究表明，雷公藤甲素的皮肤渗透行为符合Fick’s扩散定律，渗透系数为0．0194cm／h，透皮速率较慢，7h的累积透皮吸收率仅为28％[雷公藤甲素软膏剂在临床上用于银屑病治疗，虽然局部刺激发生率高，但尚能耐受。雷公藤甲素搽剂多次涂布，对类风湿性关节炎具有消肿止痛的功效，偶有皮疹发生。用雷公藤甲素的3H标记物作示踪剂，研究雷公藤甲素的离体皮肤渗透速率，巴布剂中雷公藤甲素的平均渗透速率为(8．03±1-98)ng／(cm2·h)(小鼠皮肤)和(7．54±1．83)ng／(cm2·h)(家兔皮肤)。

雷公藤甲素毒副作用的主要靶位是肝脏、胃肠道等，采用改良的自乳化溶剂蒸发法，选择聚乳酸作为载体制成雷公藤甲素纳米粒，包封率和载药量分别为74．27％±3．6％和1．36％±0．95％。大鼠灌胃分别给予纳米粒组和溶液组，观察到纳米粒组和溶液组对肝脏都有损伤，但非纳米组肝损伤较严重(P<o．01)，纳米粒组损伤较轻，说明纳米粒组可降低

雷公藤甲素的肝毒性。脂质体可提高雷公藤甲素对荷瘤(肝癌H22细胞)小鼠的抑瘤率。低(2tLg／只)、中(4ttg／只)、高(6t-g／只)剂量脂质体、雷公藤甲素(4tLg／只)与环磷酰胺组(0．4mg／只)的抑瘤率分别为18．97％、30．05％、49．26％、24．87％和51．48％，高剂量组脂质体的抑瘤率与环磷酰胺的相当，而中剂量的脂质体的抑瘤率也大于雷公藤甲素组[M]。用聚乙二醇和硬脂酸聚烃氧40酯或用聚乙二醇和泊洛沙姆制成雷公藤总萜滴丸，药物含量高(可达到50％)，溶散时限均小于30min。

分布^【4】

给大鼠灌胃雷公藤甲素，体内分布广泛，组织亲和力强，以血管丰富、血流量大的肝脏中分布量最高，其次依次为脾、肺、肾、肠、心和脑。灌胃和静脉注射，在主要脏器中的分布基本相似。由于灌胃给药吸收不完全，灌胃后分布到各脏器中的药物浓度比静脉给药低，但它们的消除速率相近，体内消除皆缓慢。给药后48h，体内药物消除一半左右；给药后12天，下降到最低水平。

生物活性^【4】

1．免疫调节和抗炎活性

雷公藤甲素对正常人细胞能明显抑制PHA诱导的增殖反应和IL一2的诱生水平，并随着浓度的增加其抑制作用亦增强；对红细胞的免疫黏附功能也有明显的抑制作用；对ConA激活的小鼠T淋巴细胞转化及特异性抗原激活的混合淋巴细胞反应均有明显抑制作用，抑制作用的强度与雷公藤甲素的应用剂量及时机有关。

按0．05-0．3 mg·kg^-1剂量给大鼠腹腔注射或灌胃，对渗出性和增殖性炎症皆有明显的抑制作用；腹腔注射0．2 nag·k-1剂量能引起胸腺萎缩；对摘除双侧肾上腺大鼠可使角叉菜足跖肿胀的作用消失，并能使大鼠肾上腺内抗坏血酸含量明显降低，但对炎症组织释放的前列腺素E含量没有影响。

系统性红斑狼疮病人B细胞CD86阳性率高于正常人；雷公藤甲素在25 ng·L^-1浓度可明显降低系统性红斑狼疮病人或正常人B细胞的CD86阳性率，在2．5 ng·mL^-1浓度下则只对系统性红斑狼疮病人B细胞起作用。

2．抗肿瘤作用

  雷公藤甲素对小鼠和P388白血病瘤株有明显抗肿瘤作用用，诱导人宫颈癌细胞凋亡。雷公藤甲素对多种骨髓瘤细胞有细胞毒活性，下调核因子(NF)一kappaB活性，在lO-80ng·mL^-1浓度范围内对RPMI 8226和U 266细胞呈剂量依赖性抑制作用。对体外和体内培养的人肝癌SMMC 7721细胞有明显的生长抑制作用和促凋亡作用忪J。

对鼻咽癌细胞有明显的体外细胞毒作用，半数抑制浓度Ic₅₀为19．6nmol。在持续接触条件下，对胃癌细胞系FGB5、sGC790l和MGC803细胞生长皆有明显抑制作用。对胶质瘤细胞有极显著的抑制作用，其作用与促进表达、抑制表达、导致细胞凋亡有关。

 3．其他作用

 雷公藤甲素在0．2-O．4mg·kg^-1剂量具有明显抑制缺血再灌注大鼠脑组织内IL一1pmRNA表达、降低IL—lflmRNA含量和抑制白细胞浸润的作用。这可能是雷公藤内酯醇对大鼠缺血再灌注脑损伤保护作用的机制之一防]。雷公藤甲素还能抑制人血管内皮细胞生长因子mRNA表达及内皮细胞血管生长因子生成与分泌，其可能是雷公藤内酯醇降低肾小球肾炎患者尿蛋白的作用机制之一。

雷公藤甲素与指数增殖期大鼠主动脉平滑肌细胞共育后，可引起核染色质浓缩、聚集，细胞膜内陷，凋亡小体形成等凋亡形态学改变。流式细胞仪分析，雷公藤甲素可诱导指数增殖期平滑肌细胞凋亡。

不良反应 

有男性抗生育毒性。对细胞免疫有双向调节作用，大剂量抑制Ts细胞生成，小剂量则抑制Ts细胞生成。对成骨细胞增殖有抑制作用，微量时即显著抑制作用，其程度与其剂量呈正相关。是雷公藤导致药物性骨质疏松的一个重要原因。在1、2、4 mg·L^-1浓度在体外对兔血小板具有明显的诱导聚集作用，且呈浓度依赖性，提示雷公藤甲素诱导血小板聚集可能是其引起血栓性浅静脉炎的一个重要因素。

雷公藤在临床上不良反应的发生率远高于其他药物，主要发生在消化系统、泌尿系统、生殖系统、心血管系统、骨髓及血液系统。雄性小鼠腹腔和灌胃给予雷公藤甲素的LD₅₀分别为0．725 mg·Kg^-1和0．788 mg·kg^-1。肉眼尸检死亡小鼠各主要脏器，腹腔和灌胃两种给药途径皆出现胃底部明显充血、肠道无规则散在溃疡，肝脏呈灰白色，颗粒状，其他脏器示见明显异常。

组织检查可见，肝脏见大灶性坏死，肾脏仅见轻度水肿，其他脏器未见明显异常。生化测定可见：sALT、sGST活性、血清TNF及NO含量明显升高，肝ATAsas活性、肝糖原含量明显下降，CD68、iNOS表达显著上调。雷公藤甲素对胃肠道的损伤作用并非直接的理化接触性刺激。

参考文献

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[2]平其能主编,中药成分的胃肠转运与剂型设计,化学工业出版社,2010.07,第458页

[3]刘新，邹华娇编著,农药安全使用技术,福建科学技术出版社,2014.09,第101页

[4]杨秀伟编著,中药成分的吸收、分布、代谢、排泄、毒性及药效  上册,中国医药科技出版社,2006年8月,第948页