DL-正亮氨酸的合成应用

简介

DL-正亮氨酸又称2-氨基己酸，英文名：H-DL-Nle-OH，CAS号：616-06-8，分子量：131.173，密度：1.0±0.1 g/cm3，沸点：234.0±23.0°C at 760 mmHg，分子式：C6H13NO2，是一种亮氨酸衍生物，为白色晶体，常温常压下稳定。

合成应用

专利CN201180021342.6发明的化合物可以如流程8所示制备。DL-正亮氨酸转化为乙基酯，然后用苯甲醛亚胺化和碘丁烷烷基化得到中间体化合物(CC)。亚胺水解(hydroylsis)后用LAH还原并形成硫酸酯得到氨基硫酸酯中间体(DD)。2-溴-1,4-二(甲氧基)苯用苯甲酰氯酰化，然后通过选择性脱甲基化得到中间体苯酚。酰化然后Newman-Kwart重排得到中间体(EE)。(EE)的一釜脱保护和使用氨基硫酸酯(DD)烷基化得到产品(FF)。分子内环化得到亚胺，然后钯-介导的羰基化得到酯中间体，其使用LAH还原得到中间体(GG)。亚胺被还原，然后硫化物氧化得到中间体(HH)^[1]。

关于手性生物碱丙烯醇A的全合成一文中，将1-(1H-吲哚-3-酰基)乙酮（0.5mmol）、I₂（1.0mmol）在DMSO（3.0mL）中的混合物在110℃下搅拌45min，TLC分析表明底物几乎完全转化，然后加入DL-正亮氨酸(1.0mmol)，在110℃下搅拌15min。然后加入50mL水和30mL饱和盐水溶液，用乙酸乙酯萃取三次（3×50mL）。提取液用10%Na2S2O3溶液洗涤，在无水Na2SO4上干燥，减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=4:1），得到黄色固体^[2]。

专利US2023/013887中，将DL-正亮氨酸(30g,228.7mmol)和苯甲醛(24.27g,228.7mmol)在2N NaOH(50mL)水溶液中于0℃搅拌0.5h，然后在0℃下分批加入NaBH4(2.60g,68.6mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入等量的苯甲醛(24.27g,228.7mmol)。所得混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在0℃下分批加入NaBH4(2.60g,68.6mmol)。在室温下搅拌2小时后，用水(50mL)稀释反应混合物。混合物用DCM(100mL×2)萃取，然后用6M HCl酸化至pH~6。通过过滤收集沉淀固体并在真空中干燥，得到1-2(31g,61%)白色固体^[3]。

参考文献

[1]葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司. 化合物:CN201180021342.6[P]. 2013-01-02. 

[2]Xiang, J., Wang, J., Wang, M., Meng, X., & Wu, A. (2014). One-pot total synthesis: the first total synthesis of chiral alkaloid pimprinol A and the facile construction of its natural congeners from amino acids. Tetrahedron, 70(41), 7470–7475. doi:10.1016/j.tet.2014.08.022

[3]ASSEMBLY BIOSCIENCES, INC.. BENZOTHIA(DIA)ZEPINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF HBV AND HDV:USUS2023/013887[P]. 2023-08-31.