丁苯酞详细说明书

背景及概述^[1][2]

正丁基苯酞(n－butylphthalide，NBP) 简称丁苯酞，化学名为3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，俗称芹菜甲素，是芹菜挥发油的主要成分。丁苯酞具有很强的抗惊厥、抗气喘、增加血流量等多种药理活性，是我国第三个自主研发的一类新药，全球个以 “缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物。     

制备^[1]

邻苯二甲酸酐路线(图1)：李绍白等将邻苯二甲酸酐和正戊酸酐在无水乙酸钠存在下 300 ℃ 回流反应，得到 3-丁烯基苯酞1，随后使用 Pd /C 还原制得丁苯酞，收率分别为 25%，95%；此方法涉及到高温，不利于工业化生产，收率也较低。刘杰等使用戊酸钠 200 ℃反应，后使用 NaBH₄ /BiCl₃ 还原，总收率 49%；另外，也可使用 Na-Hg 齐还原。使用催化量的 CuI，向邻苯二甲酸酐的无水 THF 溶液中，滴加格氏试剂，常温搅拌反应，加入稀盐酸淬灭，蒸除溶剂得到邻戊酰基苯甲酸 2，将 2 溶于苯中，加入少量p-TsOH 回流脱水得到1，收率 95%。此方法虽然操作简单，但是需要2 倍摩尔量的格氏试剂才可得到较高的收率和选择性; 消耗格氏试剂形成副产物，一方面造成邻苯二甲酸酐不能完全反应，另一方面形成的副产物增加纯化的难度，影响产品的纯度。

另外，也可使用 TSTU 和二异丙基乙胺反应将 2 环化得到 1，再经Pd /C还原制得丁苯酞，两步收率分别为 82%、96%。王之建等在卤化铜存在下将邻苯二甲酸酐与格氏试剂反应得到 2，之后直接进行NaBH₄ 还原， 酸性环合得到丁苯酞，总收率50%~60%，纯度达97%~98%，本方法步骤较少，操作简单，但是收率不高，反应过程中会产生众多杂质，纯度不能达到 99%。

药理作用^[2]

本品为消旋-3-正丁基苯酞，结构与天然的I-3-正丁基苯酞相同。本品通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，降低细胞内钙离子浓度，抑制谷氨酸释放，减少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于脑缺血的多个病理环节。 动物药效学研究表明：本品具有较强的抗脑缺廊作用，明显改善脑缺血区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠脑梗死体积；改善脑能量代谢，减少神经细胞凋亡；抑制血栓形成等。临床研究表明，本品对缺血性脑血管病有明显的治疗作用，可促进患者受损的神经功能恢复。

毒理研究^[2]

重复给药毒性研究：大鼠经口给药120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg，连续6个月，血糖、胆固醇(高、中剂量组)高于对照组，停药后恢复正常。犬灌胃给药6个月，剂量分别为80、500mg/kg/天，高剂量组动物体重增加缓慢，肝脏增大，血清碱性磷酸酶活性明显增加，肝组织切片显示部分细胞呈空泡样肿大，血液碱性磷酸酶活性增加，停药后恢复正常；小剂量组动物仅出现唾液分泌增加。遗传毒性：Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：一般生殖毒性试验中，雌、雄动物经口给药(雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药15天，雄性动物连续给药8周)80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，结果对亲代动物生育力无明显影响，未见明显胚胎毒性和致畸作用。仅高剂量组动物摄水量明显增加，给药后几天出现流涎、爬伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给药80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，结果高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产(剖检为死胎)，少数动物无乳汁分泌，并出现仔鼠(4日龄)存活率下降，仔鼠(4日至3周龄)体重明显下降；高剂量组F1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低(反映协调平衡能力)，F2代仔鼠骨骼发育有一定延迟；中、低剂量组未见异常。

药代动力学^[2]

人体药代动力学中国健康男性受试者单次口服不同剂量丁苯酞软胶囊的I期药代动力学研究：受试者分3组，分别口服丁苯酞软胶囊100mg，200mg和400mg于给药前(0小时)和给药后0.25. 0.5. 0.75. 1. 1.5. 2. 2.5. 3. 4. 6. 8. 12. 24采集血样进行血药浓度测定。

丁苯酞血浆浓度平均达峰时间分别为0.88，1.25和1.25小时；平均峰浓度分别为78.7±115.8，204.7±149.0和726.6±578.7ng/ml；平均AUC0-t分别为93.2±114.0，323.8±201.0和1314.2±965.7ng·hr/ml；口服400mg丁苯酞软胶囊平均消除半衰期为7.52±1.32小时。餐后给予200mg丁苯酞，达峰时间从约1小时延迟至约4小时；达峰浓度从204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0-∞分别从323.8ng·hr/ml和460.5ng·hr/ml减少到136.8ng·hr/ml和193.6ng·hr/ml。空腹和餐后给予200mg丁苯酞，Tmax. Cmax. AUC0-∞均有统计学意义(P＜0.05)，说明食物对丁苯酞的吸收有影响。

中国健康男性受试者多次口服丁苯酞软胶囊的Ⅰ期药代动力学研究：每天口服4次丁苯酞软胶囊，每次200mg，共服药13次，结果显示：在第1天和第5天次口服200mg丁苯酞软胶囊后丁苯酞的血浆；浓度平均达峰时间分别为1.25±1.07和0.88±0.75小时；平均消除半衰期为8.47±1.81和16.42±8.03小时；平均峰浓度分别为273.5±278.4和209.7±129.1ng/ml；平均AUCo-t分别为429.8±376.9和628.9±410.0ng·hr/ml。在连续给药13次后平均观察积累比为0.98±0.52，平均稳态积累比为1.18±0.83，表明在达到预期的稳态浓度时丁苯酞有轻微蓄积。 动物药代动力学吸收大鼠口服丁苯酞240mg/kg 1小时后，消化道内容物中丁苯酞含量为25.44mg，约相当给药量的42%，5小时后消化道内容物中丁苯酞含量降至4.88mg，约相当给药量的8.1%，说明丁苯酞在胃肠道的吸收较完全。分布及代谢丁苯酞主要分布于胃、脂肪、肠、脑等组织中。

临床应用和适应症^[2]

用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。

用法用量^[2]

根据现有临床研究的用药方法，本品可与复方丹参注射液联合使用。空腹口服。一次两粒(0.2g)，一日三次，十天为一疗程，或遵医嘱。      

不良反应^[2]

本品不良反应较少，主要为转氨酶轻度升高，根据随访观察病例，停药后可恢复正常。偶见恶心、腹部不适及精神症状等。在丁苯酞Ⅳ期临床试验中，经对2050例患者的观察，未发现新的不良反应，总的不良反应发生率和转氨酶异常率均低于Ⅱ、Ⅲ期临床时数据；恩必普与低分子肝素、阿司匹林、降纤酶分别合用时，未见新的不良反应。

注意事项^[2]

餐后服用影响药物吸收，故应餐前服用。肝、肾功能受损者慎用。用药过程中需注意转氨酶的变化。本品尚未进行出血性脑卒中临床研究，暂不推荐出血性脑卒中患者使用。有精神症状者慎用。

主要参考资料

[1]李磊.抗脑缺血药物丁苯酞的合成研究进展[J].广州化工,2017,45(13):26-28+56.

[2]丁苯酞软胶囊说明书