2,3-CGAMP的合成研究

发布日期:2025/3/3 14:55:45

概述

2,3-CGAMP是一种由哺乳动物的环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)催化生成的第二信使分子，商售产品性状为白色至米色粉末，可以通过活化干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)，诱导信号级联反应，进而激活宿主的天然免疫[1]。作为然免疫信号通路中枢纽分子STING的有效激活剂，2,3-CGAMP能快速激活与增强宿主的天然免疫应答。此外，该物质具有较广泛的抗病毒，抗肿瘤，免疫增强和免疫佐剂等生物活性，具有巨大的药物，免疫增强剂和免疫佐剂开发前景[2]。

2,3-CGAMP.png

合成研究

环二核苷酸是微生物的第二信使分子，在调节病原微生物的致病性和形态方面具有重要的作用。环二核苷酸可被人体的免疫系统识别以抵抗病原微生物的进攻，同时可通过刺激肿瘤患者的免疫系统而杀伤肿瘤细胞。近年来，人们发现人体免疫系统在外源核酸的刺激下可产生具有独特结构的环二核苷酸物质2,3-CGAMP。但是，天然环二核苷酸的合成产率较低，其结构中的磷酸二酯键易被体内无处不在的磷酸二酯酶降解，同时由于其强亲水性而不易跨越细胞膜。因此，建立环二苷酸及其类似物的合成方法可为以后研究和发现具有生物活性的环二核苷酸类似物奠定基础。研究人员在查阅大量文献的基础上，设计并优化了以鸟苷和腺苷为原料合成相应的核苷酸亚磷酰胺及其中间体，进而建立了2,3-CGAMP及其类似物的化学合成路线。

首先，分别用苯甲酰氯保护腺苷碱基上的N6-氨基，4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷保护糖环上的5'位羟基，TBDMS-Cl保护糖环上的2'位羟基，2-氰乙基-N,N,N',N'-四异丙基亚磷酰二胺与糖环上的3'位羟基反应制备出N-苯甲酰基-5'-O-(4,4-二甲氧基三苯甲基)-2'-O-(叔丁基二甲基硅基)-腺苷亚磷酰胺，收率为26.2%。同法制得收率为18.5%的N-异丁酰基-5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-3'-O-(叔丁基二甲基硅基)-鸟苷亚磷酰胺和收率为21.6%的N-异丁酰基-5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-O-(叔丁基二甲基硅基)-鸟苷亚磷酰胺。然后再以腺苷亚磷酰胺为原料经过水解，耦合，氧化，环化，脱保护，最终得到2,3-CGAMP，收率为38.5%。该方法相较于文献中的一锅法反应，大大降低了杂质对反应的影响，提高了反应收率[3]。