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维胺酯的临床应用

发布日期:2018/11/9 11:34:15

背景及概述[1][2]

痤疮即青春痘,痤疮是毛囊皮脂腺单位的一种慢性炎症性皮肤病,主要好发于青少年,对青少年的心理和社交影响很大,但青春期后往往能自然减轻或痊愈。临床表现以好发于面部的粉刺、丘疹、脓疱、结节等多形 性皮损为特点。痤疮的发生主要与皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管堵塞、细菌感染和炎症反应等因素密切相关。进入青春期后人体内雄激素特别是 睾酮的水平迅速升高,促进皮脂腺发育并产生大量皮脂。

同时毛囊皮脂腺 导管的角化异常造成导管堵塞,皮脂排出障碍,形成角质栓即微粉刺。毛囊中多种微生物尤其是痤疮丙酸杆菌大量繁殖,痤疮丙酸杆菌产生的脂酶分解皮脂生成游离脂肪酸,同时趋化炎症细胞和介质,最终诱导并加重炎症反应。维胺酯是维甲酸类化合物,具有调节和控制上皮细胞正常生长与分化的作用,临床应用于痤疮类皮肤病、角化异常性皮肤病、口腔及外阴粘膜白斑、膀胱乳头瘤、皮肤基底细胞瘤、白血病及胃瘤、食管癌等疾病的防治,疗效显著。

但是,由于本药品在水或油中不易溶解,因而很难被人体吸收利用,即生物利用度低。此外,本药品目前只有膏剂和硬胶囊两种剂型,密封性较差,药品有效含量下降较快,不宜长期存放。上述两个问题,使维胺酯药物的应用受到一定的限制。

结构

规格[3]

胶囊剂:每丸含本品25mg。

用法用量[3]

口服:成人1次25 mg,1日3次,可连续服用,也可每日按1.2~2.0mg/kg剂量服药。对顽固性皮肤病一般以4个月为1个疗程。

适应症[3]

维胺酯适用于痤疮的治疗,也可用于颜面播散性粟粒狼疮、毛发红糠疹、毛囊角化症、各种类型鱼鳞症、掌趾角化症、口腔粘膜白斑及蕈样肉芽肿等。

药理作用 [3]

维胺酯为维生素A酸类的衍生物,动物试验对亚硝胺诱发的小鼠前胃鳞状上皮增生及癌变有明显的抑制作用,具有明显的促进细胞分化,对化学致癌有阻断作用,能提高细胞免疫和游离巨噬细胞的功能。 

国外药理研究初步认为口服维生素A酸衍生物,其作用机理:①减少皮脂分泌,口服本品后皮脂分泌可减少80%~95%,停药后可逐渐恢复到原水平;②抑制角化过程,能使角化异常恢复正常和角质脱落;③抗炎作用及对痤疮丙酸菌有抑菌作用。 

药代动力学[3]

维胺酯口服后大部分经肠道吸收,经肝、胆代谢后由尿、便排出。健康男性空腹单次口服本品10mg,达峰时间为2.612小时±0.778小时,血药峰浓度为17.496ug/ml±8.992ug/ml,半衰期(t1/2)为2.378小时±0.871小时。

不良反应 [4]

本品引起不良反应与异维A酸相似,但较轻,且多为可逆性,可见皮肤干燥、脱屑、瘙痒、皮疹、骨脆性增加、掌跖脱皮、瘀斑、口腔黏膜干燥并疼痛、结膜炎,严重者可致角膜混浊、视力障碍、视乳头水肿、头痛、头晕、精神症状、抑郁、良性颅压增高,并可诱发继发感染,尚可致骨质疏松症、肌肉无力、疼痛、胃肠道症状、鼻衄等。实验室检查可见血沉加快、肝酶升高、血脂和血糖升高、血小板减少等。以上反应轻度可减量用药,严重者应立即停药。

药物相互作用[4]

1. 与异维A酸、四环素类合用,可致“假性脑瘤”引起颅压升高、头痛、视力障碍。 

2. 与维生素A合用,可产生维生素A过量的相似症状,不宜同用。 

3. 与甲氨蝶呤合用,可使后者血药浓度升高而致中毒。 

注意事项[3]

1. 肝、肾功能不全,高维生素甲症及重症糠尿病,乙醇中毒,脂类代谢障碍,高危象患者禁用。

2. 本品有致畸作用,育龄期妇女慎用。不得在服药期间及其后1年内怀孕。

3. 在服用本品的同时要禁服维生素A(包括鱼肝油丸),否则会发生维生素A中毒症。

4. 本品对光敏感不稳定,应避光尽量于冰箱内保存。

制备[2]

一种工业化生产维胺酯的方法,以式II维甲酰氯和式III苯佐卡因为原料,反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺;温度控制:先在-5℃~10℃下将维甲酰氯加入到苯佐卡因和碱的反应溶液中,再在0~40℃下进行反应;后处理:反应完成后,减压蒸除溶剂,析晶,干燥,即可得到产物维胺酯成品。

其中原料维甲酰氯与苯佐卡因用量的摩尔比是1∶0.8~2;反应时间为2~8小时。碱为有机碱,只要不含活泼氢的有机碱均可实现本发明,优选吡啶、4-二甲氨基 吡啶或三乙胺,其用量按本领域技术人员所使用的常规使用量,如可以为原料维甲酰氯用量的0.5~5摩尔倍。

具体操作如下:在反应罐中投入240kg二氯甲烷、17kg(105.4mol)苯佐卡因、20kg三乙胺,再将42kg 维甲酰氯(131.7mol)用适量二氯甲烷稀释,在-3℃~5下缓慢加入上述反应罐中,加毕,在 30~35℃下反应2小时,减压蒸馏,至罐内析出大量固体后,加入60kg95%乙醇,搅拌、 降温析晶,离心、洗涤、干燥,即得维胺酯成品48.9kg,收率83.0%,纯度99.0%。反应过程如下:

主要参考资料

[1] 蔡玉珉.维胺酯软胶囊及其制造工艺.CN93109658.8,申请日19930724

[2] 李国扬;谢建华.工业化生产维胺酯的方法.CN201110424214.8,申请日20111216

[3] 实用处方及非处方药物大全

[4] 实用药物手册