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氘代甲胺盐酸盐的制备

发布日期:2021/6/10 9:27:34

背景及概述[1][2]

在分子中将碳氢键替换为碳氘键,可以显著提高对应位点的化学稳定性,对于药物的代谢与药效有独特的作用,目前第一例氘代药物Austedo已经于2017年获得FDA批准,自此越来越多的公司及研究者投身于氘代药物的研究。同时,在已经上市的药物中引入氘原子,可以最小程度的改变药物的性质,同时可以作为一种新药申请。由于这个独特的优势,氘代技术近两年来获得了广泛的关注。传统的氘代甲胺盐酸盐主要合成方法依靠氘代甲基化试剂与氨基或亚氨基反应。由于氘代甲基化试剂的高活性,故而其所生成的产物中含有大量三取代和四取代的副产物,使得后续的分离纯化极为困难,增加了生产的成本。因此急需开发一种简便、高效的制备氘代甲胺盐酸盐的方法。


氘代甲胺盐酸盐

制备[2]

化合物2的合成

在0℃下,在氮气保护下下向25mlDMF中加入Boc保护的苄胺(24.12mmol)(CAS42116-44-9)。然后滴加NaH(60%,26.54mmol),搅拌30min后滴加溶解于5mLDMF中的TsOCD3(24.12mmol)(CAS7575-93-1),然后将反应混合物加热至室温,通过薄层色谱分析确定反应完成后,在室温下加入饱和氯化铵(40mL)淬灭反应。用EA(乙酸乙酯)和水(3×50ml)萃取,合并有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤旋蒸浓缩以获得粗产物。经过硅胶柱色谱(EA:PE=1:10)的分离得化合物2(23.15mmol),收率96%;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.47(s,9H,-CH3),4.41(s,2H,-CH2),7.23-7.35(m,5H,-ArH);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,51.9,52.5,79.1,127.2,127.7,128.5,138.1.

化合物3的合成

将化合物2(12.06mmol)溶于100mLEA中,并于0℃逐滴加入15mLHCl/EA(3M)溶液。然后将混合物加热至室温反应。经薄层色谱分析确定反应结束,浓缩,除去EA,得化合物3(12.06mmol),收率100%;1HNMR(400MHz,D2O):δ4.08(s,2H,-CH2),7.36-7.39(m,5H,-ArH);13CNMR(100MHz,D2O):δ31.4,52.2,129.2,129.6,129.7,130.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdforC8H8D3N:125.1158;found:125.1152.

制备氘代甲胺盐酸盐

在氢气保护下,将化合物3N-苄基氘代甲胺盐酸盐(12.06mmol)和钯碳(5%钯)200mg加入到25mL甲醇中。于40℃下脱去苄基,薄层色谱分析确定反应完成,过滤蒸发得到化合物4氘代甲胺盐酸盐(12.06mmol),收率100%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(s,2H,-NH2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ:23.5.

主要参考资料

[1] 王鹏, 任翔宇, 崔梦园, 徐艳琪, & 刘天广. 一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法.

[2] 石开丁. 一种邻联苯甲胺盐酸盐的制备方法. CN, CN103396322 A.

[3] 张宇, 徐子帅, 阮健, 王小龙, 张路遥, & 罗军. (2019). 甲胺盐酸盐/发烟硝酸体系中dpt硝解-亚硝解反应制备mnx. 含能材料, 27(02), 119-124.