以三氟甲磺酸甲酯-d3为原料制备氘代甲胺盐酸盐

氘代甲胺盐酸盐是一种含有氘原子的化学合成中间体，可以用于制备药用化合物。氘原子可以替换分子中的碳氢键，提高分子的化学稳定性和药效。氘代甲胺盐酸盐的下游产品有很多，例如BMS-986165等等。

背景

在有机化学反应中，六氟异丙醇(HFIP)作为一种特殊的含氟溶剂，由于其具有氢键给体能力强等优点，被广泛用于底物和试剂的活化。目前，文献报道合成氘代甲胺盐酸盐主要途径是以卤代氘代甲烷或对甲苯磺酸甲酯-D3为氘甲基供体，经Gabriel反应得到氘代甲胺盐酸盐；或者以氘代甲基化试剂与苄胺反应得到N-氘代甲基苄胺中间体后，再经Pd/C还原得到目标产物。但由于氘代甲基化试剂具有较高的反应活性，在与苄胺反应过程中通常会产生多取代的副产物，很难控制得到单甲基化产物2a，增加了后处理纯化难度和原材料成本。

改进方法

为改善上述问题，专利 CN118084674A 以三氟甲磺酸甲酯-D3(CD3OTf)为氘甲基供体，提供了两种氘代甲胺盐酸盐的高效制备方法。其中还原法是以六氟异丙醇作为溶剂，在室温下将苄胺选择性单甲基化并以中等收率获得单甲基化产物2a，有效降低了多取代副产物的产生，实现了高氘代甲胺盐酸盐的高效制备。酸解法是利用该氘甲基供体试剂与邻苯二甲酰亚胺钾盐经Gabriel反应，实现了高氘代甲胺盐酸盐的高效制备。

步骤如下：

S1、在室温下，将三氟甲磺酸甲酯-D3和苄胺溶于六氟异丙醇溶剂中，搅拌后缓慢滴加三乙胺，室温下反应至原料消耗完后停止，向反应液中加入蒸馏水，然后用DCM萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产物N-氘代甲基苄胺，经过硅胶色谱柱分离得到N-氘代甲基苄胺：

S2、将N-氘代甲基苄胺溶于乙醇中，加入10％钯炭，氢气置换后升温反应，反应结束后滴加4M的盐酸/乙酸乙酯溶液，搅拌1h后，将反应液过滤，收集滤固干燥，得氘代甲胺盐酸盐。