环孢素 A的作用及用途

【背景及概述】^【1】

环孢素 A (cyclosporin A，CsA) 是一种作用于 T 淋巴细胞的免疫抑制药物，它是由 11 个氨基酸残基组成的中性环状多肽 ，环孢素 A 常用于缓解器官移植后的排异作用，在肾脏、肝脏、心脏、胰脏、肺和小肠移植手术后都有应用。环孢素A 可以口服用药，一般器官移植前首次量为每日每千克体重 14 ～17. 5 mg，术前 4 ～12 小时口服，按此剂量维持到术后 1 ～ 2 周，然后根据肌酐和血药浓度每周减少 5% 直到 5 ～ 10 mg 止。环孢素 A 除用于器官移植术后，还可用于多种自身免疫性疾病，例如可用于活动性和难治性类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮合并大量蛋白尿的狼疮肾炎、银屑病关节炎、贝赫切特病葡萄膜炎、虹膜睫状体炎、炎症性肠病、Ｒeiter 综合征等。

环孢素 A针对 T 淋巴细胞亚群起选择性抑制作用，可以有效抑制辅助性 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞的活性 。主要机制是抑制静止期 Th 细胞的分化、增殖和 HLA－II抗原的表达，从而减少 Th 细胞释放淋巴因子的合成与分泌，间接影响 B 细胞。环孢素 A 可与细胞内免疫嗜素亲环蛋白结合，从而抑制辅助性 T 细胞的活化，降低对白细胞介素－2 的反应性，进一步影响 B 淋巴细胞的分化，抑制由其介导的免疫反应的发生，对细胞和体液免疫均有较好的抑制作用，所以环孢素 A 可同时作用于细胞和体液免疫。环孢素 A 可通过 2 种机制抑制凋亡。                    

（1）环孢素A 使眼表组织的淋巴细胞凋亡增加，抑制泪腺腺泡细胞和结膜杯状细胞的凋亡，使活化的 T 淋巴细胞减少。

（2） 环孢素 A 可抑制一氧化氮等信号激活的通透性转换孔(mito－chondria permeability transition，MPT) 的开放。其中 MPT 会破坏细胞内线粒体内外膜，引起膜通透性增高，使可溶性蛋白进入细胞质，活化核酸酶和活化半胱氨酸蛋白酶，从而引发凋亡。有研究发现，角膜损伤可导致 VEGF 表达上调，激活 VEGF/VEGF－Ｒ 信号传导途径，从而促进血管平滑肌细胞、内皮细胞的生长和分化。术后应用类糖皮质激素联合环孢素 A，可明显降低机体炎症反应因子的释放，降低炎症反应因子对角膜组织的进一步损伤。

【别名】环孢霉素A，环孢菌素A，环孢多肽A，环孢灵，赛斯平，新山地明，CsA。

【分类】化学：真蔺环状多肽。治疗学：免疫抑制剂。妊娠分类：c。

【制剂】胶囊：每粒25 mg．100 nag。注射剂．1，．1％，100 ml。溶液剂：0．1％，每瓶50mI。

【药理作用】^【2】

环孢素 A为强效免疫抑制药，主要通过抑制T淋巴细胞而发挥作用，尤其在其激活阶段，能抑制钙调磷酸酶活性，抑制Th细胞和Ts细胞增殖，并能选择性抑制Th细胞释放IL一2和阻碍细胞毒性T细胞表达IL一2受体等，从而减少淋巴细胞浸润等炎症反应。

【作用及用途】^【3】

本品为特异性免疫抑制剂，对造血组织几乎无毒性，能可逆地抑制T淋巴细胞介导的异基因免疫和自身免疫反应：抑制T辅助细胞和毒性T淋巴细胞的激活，而对T抑制细胞无明显抑制作用，抑制11-2、11-3、IL—I、IFN、TNF的合成与释放；可明显抑制宿主细胞免疫和体液免疫，具抗排斥反应的作用，预防移植物抗宿主疾病(GVHD)的产生、不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用较其他免疫抑制所致感染的发生率低．临床主要用于：防治移植物抗宿主同种异体器官移植的排异反应：治疗重症自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎、内源性葡萄膜炎、银屑病、异位性皮炎、类风湿关节炎、重型再生障碍性贫血、自身免疫性溶I血性贫血和难治性免疫性if小板减少症。

【适应证】^【4】

临床上主要用于肝、肾及心脏移植的抗排异反应，也可与肾上腺皮质激素同用，治疗免疫性疾病。皮肤科主要用于系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病、大疱性皮肤病、银屑病、坏疽性脓皮病、Behcet病、扁平苔藓、结节病、掌跖脓疱病、日光性痒疹、皮肤T细胞淋巴瘤等。

【药物相互作用】^【5】

下列药物影响本品浓度，应避免联合应用或根据本品血药浓度调整其用量i增加本品血浓度的药物有酮康唑、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、多两环素、口服避孕药、钙离子通道阻滞药、大剂量甲泼尼龙等。．降低本品血药浓度的有：苯巴比妥、苯妥英钠、安乃近、利福平、奈夫西林、甲氧苄啶及静脉给药的磺胺异二甲嘧啶等、

【药代动力学】^【3】

口服吸收不规则、不完全、个体差异大，口服t—约为3. Sh．生物利用度约为30%．药物在血中与血浆蛋白、红细胞、脂蛋白结合，与血浆蛋白的结合率高达90%。吸收后分布于全身各组织。本品在血液中有33%~ 47qe分布于血浆，40le~ 90/0分布于淋巴细胞．5c/c~ 12c7c分布于粒细胞，417c,~ 58c7e分布于红细胞中，可透过胎盘，进入乳汁。本品由肝脏代谢，至少有15种代谢产物，部分代谢产物有免疫抑制活性，主要随胆汁( 94c7e)排入肠道，由粪便排出，6qc经肾脏排泄，、tl，2成人为19h，儿童约为7h。

【不良反应】^【6】

肾毒性多见，可有肾小球血栓、肾小管受阻、蛋白尿、管型尿等，一般为可逆性，少数可发生严重间质纤维化、肾小球萎缩；其他可有胃肠道反应、肝毒性，以及震颤、惊厥、神经痛、面肿、多毛、齿龈肥大、高血压等，偶可致溶血性贫血和过敏反应．能有致癌作用。

【注意事项】^【3】

 1．定期检测肝肾功能及血药浓度以调整用药剂量，避免过度抑制机体免疫功能。

 2．服药期间避免食用高钾药物、食物及保钾药物

 3．避免与肾毒性药物同时应用（如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、甲氧苄啶等）

 4．避免接种减毒活性疫苗二

 5．孕妇及哺乳期妇女禁用：

【参考文献】

[1]韦晓,朱丹,汪奇峰,刘超.环孢素A与糖尿病的研究进展[J].广州医药,2017,48(05):111-114.

[2]Stephen E. Wolverton原著；娜仁花主译,皮肤科综合药物治疗学  第3版=Comprehensive dermatologic drug therapy,北京大学医学出版社,2016.01,第194页

[3]魏太星，魏经汉主编,医生专用药物手册,河南科学技术出版社,2015.01,第1305页

[4]高社光等主编,300种口服中西药相生相克手册,中国中医药出版社,2017.01,第154页

[5]高社光等主编,300种口服中西药相生相克手册,中国中医药出版社,2017.01,第154页

[6]茅伟安主编；张健，吴建华，刘继勇等副主编；茅婧怡，王莉，张立超等编著,皮肤病用药速查手册,金盾出版社,2014.04,第338页