盐酸阿莫洛芬的合成路线

【背景及概述】^[1][2]

盐酸阿莫洛芬是个吗啉类的衍生物，商品名罗每乐(Leceryl)，目前已在世界上几个国家上市。 阿莫洛芬 (amorolfine)是一种苯丙吗啉的衍生物，结构完全不同于多烯类、唑类及丙烯胺类等抗真菌药物，属吗啉家族。化学式为 4-{3-[对-(1,1-二甲丙基苯 )]-2-甲丙基 }-2，6-顺-二甲吗啉盐酸。

该药目前主要有两种剂型：5％阿莫洛芬甲涂剂 (商品名为罗每乐 )和 0.25％阿莫洛芬霜剂。

阿莫罗芬（Amorolfine）是瑞士罗氏公司（Roche）1991 年上市的外用抗真菌药，目前国内使用的为法国高德美公司生产的罗美乐（盐酸阿莫罗芬甲涂膜剂），该药与现有其他抗真菌药作用机理不同，其主要差异在于选择性作用位点不同，阿莫罗芬的杀菌或抑菌活性主要取决于麦角固醇的合成，在固醇生物合成途径中，阿莫罗芬干扰△14 还原酶和△8→△7 异构酶的活性，使得麦角固醇缺乏、角沙烯、ignosterol 等聚集，导致膜固醇含量改变，进而使细胞膜通透性发生改变，影响真菌的代谢过程；同时还造成几丁质沉积，导致真菌生长障碍发挥作用的；另外，阿莫罗芬还能抑制角沙烯环氧化酶、还原辅酶Ⅰ氧化酶和琥珀酸细胞色素还原酶活性，从而影响真菌的正常生长。在体内抑菌活性方面：阿莫罗芬对皮肤癣菌的活性至少与丙烯胺类制剂相当，比唑类药物活性高；对于酵母菌，阿莫罗芬的活性优于丙烯胺类，与唑类药物相当。在体内杀菌方面：对白念珠菌、表皮癣菌阿莫罗芬的杀菌活性比特比萘芬活性强。在体外阿莫罗芬对多种真菌都具有很高的抗真菌活性，对阴道念珠菌病的有效率为 88%－90%，甲癣病人的有效率和真菌转阴率高达 90%，对其他真菌引起的皮肤病也有很好的疗效。

【药理作用】^{[2] [3]}

阿莫罗芬对医学上重要真菌具有显著广谱抗真菌活性，并具有杀菌、抑菌的双重活性。皮肤癣菌对其敏感性最高，酵母菌、暗色孢科菌、糠秕孢子菌及双相真菌也有很高的敏感性，对霉菌尤其是曲霉菌、接合菌亚纲类、镰刀菌属的敏感性较低。但对汉德逊氏酵母菌、链格孢和帚霉等常见的霉菌性甲真菌的病原真菌仍有较高的活性，其效力与酵母菌相当。研究显示阿莫罗芬不仅抑制真菌的生长，而且极杀菌功能，其杀菌能力主要依赖于阿莫罗芬的浓度和与菌接触的时间，在较长的时间用较低的浓度同样可以达到杀菌的效果。

通过临床对比试验发现：对于严重的伴有甲床受累的甲真菌感染，足部真菌病，阿莫罗芬比伊曲康唑、特比奈芬等用药量少、用药次数少、药效更持久，效果更好；对于外阴阴道念珠菌病，阿莫罗芬的效果要好于克霉唑。阿莫罗芬的副作用小，主要为局部刺激，包括烧灼感、瘙痒、发红和局部疼痛，但这些都是完全可以耐受的。不足之处是对深部真菌病的疗效差。 迄今，化学药品仍为临床上用作抗真菌的主力，由于该类药品发展历史较长，作用机制比较清楚，因此人们容易对其进行结构改造，氮唑类抗真菌药物就是典例。今后相当长一段时期内，在已有的疗效确切、作用机制清楚的化合物基础上进行结构改造，寻求抗菌谱更广、耐药性和毒副作用都更小的药物，仍将是广大医药研究人员的工作重点为；当然，生物制品和天然产物由于可以作用于新的靶点、并且具有较高的选择性，因此将来也会成为抗真菌药研发的新方向，势必吸引越来越多的科研人员参与其中。在成人中真菌性皮肤病发病率为 3％，其中老年群体的发病率为 5％，在一些特殊人群比如糖尿病和银屑病患者中可高达 8％。在真菌性皮肤病中，由癣菌所致的皮肤癣菌病（包括头癣，体股癣，手足癣，甲癣和甲真菌病）尤为值得关注，它不仅发病率高，流行广泛，而且难以治愈，是目前较难控制的皮肤病之一。因此，对真菌性疾病尤其是皮肤癣菌病的防治已引起广泛重视。阿莫罗芬的副作用小，对浅部真菌治疗效果好，迄今为止，是治疗皮肤真菌病的理想药物，具有广阔市场前景。

【合成路线】 ^[2]

盐酸阿莫洛芬归纳起来主要有以下4条路线。

路线①：以对叔戊基苯甲醛（1）为起始原料，与丙醛经 Claisen_Schmidt 缩合，得到 3-对叔戊基苯基-2-甲基丙烯醛（6），（6）经 NaBH₄还原得 3-对叔戊基苯基-2-甲基丙烯醛（7）（或者（1）与膦叶立德试剂（24）、（25）或与瑞福尔马茨基试剂（26）反应得 3-对叔戊基苯-2-甲基烯丙酸乙酯（11），（11）经 Li Al H4还原得（7）），（7）经三卤化磷或三卤化磷卤代得 1-（3-卤代基-2-甲基烯丙基）-4-叔戊基苯（8），（8）与顺-2，6-二甲基吗啡啉反应得顺-2，6-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-叔戊基苯基) 烯丙基)-吗啡啉（9）,（9）经钯碳催化氢化得阿莫罗芬（10）。

路线②：以 2-甲基-3-苯基烯丙醛为起始原料，先与顺-2，6-二甲基吗啡啉缩合，在经钯碳催化氢化得顺-2，6-二甲基-4-(2-甲基-3 苯基-丙基)吗啡啉（12），（12）与叔戊醇或卤代叔戊烷经 Friedel_Crafts 烷基化反应得（10）。

路线③：以叔戊基苯（4）为起始原料，与 2-甲基烯丙基二乙酸酯（3）经Friedel_Crafts 反应得 3-(4- 叔戊基苯基 )-2- 甲基丙烯基乙酸酯（ 13 ），（ 13 ）经Saponification 反应得 3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醛（14），（14）经 Na BH4还原得3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇（15），（15）经经三卤化磷或三卤化磷卤代得 1-（3-卤代基-2-甲基丙基）-4-叔戊基苯（17），（17）与顺-2，6-二甲基吗啡啉缩得（10）；或者（14）与顺-2，6-二甲基吗啡啉缩得（16），（16）经钯碳催化氢化得（10）。

 路线④：以（4）为起始原料，与甲醛在 HBr 作用下制得对叔戊基苄溴（5），（5）在醇钠作用下与 2-甲基丙二酸二乙酯反应后，先碱化，后酸化得 2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙酸)  （18），（18）经二氧化硫氯代后，与顺-2，6-二甲基吗啡啉缩合得顺- 2，6-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-叔戊苯基)丙酰基)吗啡啉（19），（19）经 Li Al H4还原得（10），总收率 60%。

不难看出，这些路线具有以下缺点：1、反应步骤较多，2、所用原料、试剂不易得、价格贵，3、操作较繁，总收率低，生产成本高。

【适应证】^[4]

盐酸阿莫洛芬用于治疗皮肤及黏膜浅表真菌感染，如体癣、手癣、足癣、股癣、甲真菌病等。

【临床应用】^[4]

外用：一周2次锉光和清洁受感染的指（趾）甲，均匀涂抹。对指甲用药需持续6个月；对趾甲需持续9～12个月。

【不良反应】^[4]

盐酸阿莫洛芬毒性较低，不良反应轻微。少见皮肤轻微烧灼感、瘙痒、红斑、脱屑，无须停药即可消失。极少出现渗出、水疱、疼痛、炎症等，罕见荨麻疹，个别有过敏反应。尚未见全身不良反应的报道。

【注意事项】^[4]

若药液不慎涂在皮肤上，可用酒精(乙醇)棉球擦除，如不慎将搽剂误入眼内或耳内，立即用水冲洗。

【用药禁忌】^[4]

对盐酸阿莫洛芬过敏者，孕妇及可能怀孕、准备怀孕者禁用；对哺乳期妇女慎用。

【主要参考资料】

[1]王红,刘维达.抗真菌药物家族的新成员——阿莫洛芬[J].临床皮肤科杂志,2001(01):36.

[2]曾令国. 阿莫罗芬合成工艺研究[D].重庆医科大学,2006.

[3]房磊.阿莫罗芬合成工艺及质量研究[J].黑龙江科技信息,2013(08):34.

[4] 医学全在线