溶栓之道——链激酶的发现

1 发现链激酶

1933年，Tillet等发现被β溶血性链球菌污染的血液竟然不凝固！这可奇了怪了，进一步研究发现，在β溶血性链球菌的培养滤液能够产生一种物质，这种物质可以使人的血凝块溶解。

1945年，Christensen等发现这种物质能够激活纤维蛋白酶原，使之转化为纤维蛋白酶，故将其命名为链激酶。链激酶（Streptokinase，SK）由C族β溶血性链球菌产生，可有效激活血液中纤维蛋白酶原。

1972年，Reddy进一步阐明了链激酶的作用机理——它可以激活纤溶酶原，使之转化为纤溶酶，而纤溶酶具有丝氨酸蛋白酶活性，这种蛋白酶可以降解构成血栓骨架的纤维蛋白，从而溶解血栓，并限制血栓增大。根据其作用机制，此类药物也称为纤维蛋白溶解药，又称为血栓溶解药。

由于链激酶由病原性溶血性链球菌发酵而得，所以具有一定的抗原性，对人体的影响主要是引起全身纤溶而增加出血危险。另外，链激酶是从β-溶血性链球菌培养液中提纯精制而成，作为一种异体蛋白，具有抗原性，可引起皮疹、药热等过敏反应。

由于人体常受链球菌感染，故体内常有链激酶（即溶栓酶）的抗体存在，使用时必须先给以足够的链激酶初导剂量将其抗体中和。而且，链激酶的剂量不容易掌握，出血的风险比较大，制备中残存的细菌溶血素对心肌及肝脏均有不同程度损害，现已极少应用。

2 基因重组链激酶

而基因重组链激酶（rSK），以基因工程技术制成，对纤溶酶原的激活作用是间接的，即先与内源性纤溶酶原结合成SK-纤溶酶原复合物，并促进纤溶酶原转变为纤溶酶，继而迅速水解血栓中的纤维蛋白而水解血栓。由于其抗原性大大弱于天然链激酶，这样就避免了使用致病性溶血性链球菌带来的危害，大大降低了成本，并且安全高产。

基因重组链激酶主要用于治疗血栓栓塞性疾病。静脉注射治疗动静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部静脉血栓。冠脉注射可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注，用于心肌梗死的早期治疗。但注射局部可出现血肿。如有出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压，则禁用。

3 尿激酶

同类溶栓药物还有尿激酶，尿激酶则是从健康人的尿液中分离出来，或从人肾细胞培养液中获得的一种类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白水解酶，也可以激活体内纤溶酶原转为纤溶酶，水解纤维蛋白，使新鲜形成的血栓溶解。

尿激酶用于急性心肌梗死、急性脑血栓形成和脑血管栓塞、肢体周围动静脉血栓、中央视网膜动静脉血栓及其他新鲜血栓闭塞性疾病。对新形成的血栓起效快、效果好；对陈旧性血栓无明显疗效。静脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药几个小时后，纤溶酶活性恢复原水平。

与链激酶相比，尿激酶无抗原性，过敏反应少见，出血风险低，可用于对链激酶过敏者。注意，在早期可溶性阶段，一旦纤溶蛋白变为难溶性不可逆就无法纠正，因此提倡早期使用，并注意观察血栓活动的情况、血氧情况等。

4 第二代溶栓药与第三代溶栓药

第二代溶栓药主要有阿尼普酶、阿替普酶、西替普酶和那替普酶等。其优点在于出血少，用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，当然，也可以用于其他血栓性疾病。

第三代溶栓药有瑞替普酶，疗效高，生效快，耐受性好，给药方法简便，不需按体重调整给药剂量，主要用于急性心肌梗死患者。