5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯的应用及制备

【背景及概述】^[1][2]

5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯CAS号62204-20-8，化学式C₁₉H₂₆FN₃O₈，分子量443.42300，密度1.4 g/cm3，折射率1.566。5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯为卡培他滨合成关键中间体，卡培他滨(Capecitabine)，化学名:5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶，由瑞士罗氏制药公司（roche）开发，1998年4月以商品名希罗达（Xeloda）在美国获准上市，2000年获得SFDA批准进口，上市剂型为片剂。卡培他滨是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成， 适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或 转移性乳腺癌的进一步治疗，主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。如果吸入5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

【应用】 ^[1]

5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯为卡培他滨合成关键中间体，其应用举例如下：

1.一种卡培他滨的制备方法，包括以下工艺步骤：

1）卡培他滨粗品的制备

将5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯的白色粉末2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟- N-(正戊基氧羰基)胞苷室温下加入到甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二 甲基亚砜中的任意一种有机溶剂中至溶解，在碱溶液存在下反应，反应完毕后，使用浓盐酸调节pH值至2-6，然后二氯甲烷萃取两次，获得有机相，加水提取，合并有机相，减压浓缩有机相至粘稠，加入甲苯析晶，抽滤、甲苯洗涤，获得卡培他滨粗品；

2）卡培他滨粗品精制

室温下，使用二氯甲烷溶解步骤（1）获得的卡培他滨粗品至溶液 澄清，加入甲苯析晶，抽滤，甲苯洗涤，获得卡培他滨。

【合成】^[1][2]

方法1：2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷（即5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯）的制备如下：以2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷为原料，在二氯甲烷、 二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种有机溶剂及碱化剂存 在下，与氯甲酸正戊酯进行酰化反应生成2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱 氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷；加水提取，合并有机相；减压浓缩有机 相至无馏液流出，加入异丙醚、乙腈至油状物中，常温全部溶解后，缓慢降温至0～5℃后析晶，获得白色粉末2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧- 5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷（即5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯），反应过程如下：

方法2：一种卡培他滨的合成工艺，所述合成工艺具体包括以下步骤：1) 酮肟的合成反应：5′-脱氧-5-氟尿苷与盐酸羟胺反应制得5'-脱氧-核糖-5-氟-4-羟胺 基-3,4二氢嘧啶；2)乙酰基保护：使上述产物与乙酸酐反应，以制得2',3'-二-O- 乙酰基-5'-脱氧-核糖-5-氟-4-羟胺基-3,4二氢嘧啶；3)还原反应：使2',3'-二-O-乙酰 基-5'-脱氧-核糖-5-氟-4-羟胺基-3,4二氢嘧啶与氯化锌和盐酸的存在下进行反应， 以制得2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷；4)缩合反应：使2',3'-二-O-乙酰基-5'- 脱氧-5-氟胞苷与卤甲酸正戊酯在有机碱的存在下进行反应，以制得N-戊氧羰基 -2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷（即5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯）；

【主要参考资料】

[1] 马杰;王喜军;石瑛.一种卡培他滨的制备方法. CN201310647451.X，申请日2013-12-04

[2] 李明丽;李中井;张萌;刘新刚;魏衍纲.一种卡培他滨的合成工艺. CN201410855275.3，申请日2014-12-3