甲磺酸伊马替尼在胃肠道间质瘤中的应用

胃肠道间质瘤（ gastrointestinalstrom altumour,G IST）过去常与平滑肌瘤和平滑肌肉瘤相混淆。现在G IST 被定义为一种免疫表型上表达kit蛋白（ CD 117）和CD 34、遗传上存在频发性c-kit基因突变、组织学上以富于梭形细胞、上皮样细胞或多形性细胞的呈束状或弥散性排列为特征的胃肠道间叶源性肿瘤[1]。G IST 对传统的化疗和放疗都不敏感，一直以来，外科手术切除被认为是最重要和最有效的处理手段。但是对于手术后复发和术后转移的G IST，新型药物甲磺酸伊马替尼显示出良好的临床治疗效果，在国内外引起普遍关注。本文就甲磺酸伊马替尼在胃肠道间质瘤中的应用做一综述。

1.1 G IST 的病理学研究

1983 年M azur 和Clark 将一组既无平滑肌分化表现又无神经源性分化表现的肿瘤命名为“胃肠道间质瘤（ G IST）[2]，此后20 多年来人们对于它的了解逐步深入。1998 年，H irota 等发现胃肠道间质瘤表达kit蛋白（ CD 117），CD 117 抗体免疫组织化学显示阳性，并证实kit蛋白表达是由c-kit原癌基因发生了功能获得性突变所致，引起Ⅲ型酪氨酸激酶持续活化，细胞增殖失控，导致肿瘤形成和进展。c-kit原癌基因定位4 q-12 编码kit蛋白（ 145 ku，干细胞因子受体），属酪氨酸激酶家族。自从发现G IST 具有自身特定的标记物kit蛋白（ 即免疫组化显示CD 117 阳性）从而可以明确区分排除胃肠道间叶源性其他性质肿瘤[3]。G IST 的确诊多依赖于病理诊断，其组织学形态最常见的为梭形或梭形细胞为主型，约占60% ~70% ；其次是上皮样型，约占20% 左右；其余为混合型，少见，约占5% 左右[4]。

1.2 G IST 的影像学研究

G IST 的诊断在很大程度上还依赖于影像学检查，如CT、M R I、内镜及正电子反射断层扫描（ PET）、内镜超声（ EU S）等，图像分辨率高有利于判断肿瘤的来源。其中在EU S 引导下，可对肿瘤进行细针穿刺组织活检从而获得病理诊断。但此举会不会促使肿瘤的转移还存在争议。最近的研究提示内镜超声检查有助于区别G IST 和其他胃肠平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等病变。G IST 在超声检查常表现为低回声区，回声信号略强于正常平滑肌层和平滑肌肉瘤；囊性改变、回声病灶和钙化点是G IST 的独特表现；肿瘤边缘呈分叶状提示多为恶性。

国内学者还总结出G IST 的一定特征性CT 表现：软组织密度肿块，大多限界较清晰、光整，即使巨大的肿块对周围组织的浸润亦相对较轻，肿块边界与邻近结构界限模糊时提示浸润，但较少见；由于黏膜下型少见，CT 上肿块多位于胃肠壁外，很少合并肠梗阻征象。肿块多富于血供，肿块内可因出血、坏死、溃疡形成而表现为低密度；可有肝、腹膜、肺等的转移[5]。

1.3 G IST 的临床表现

G IST 是最常见的胃肠道间质细胞肿瘤，其发病率约为1/10 万~2/10 万，约占全部胃肠道肿瘤的1% ~3% ，小肠恶性肿瘤的20% 和全部软组织肉瘤的5% 。G IST 主要分布在胃，占50%~70% ，其次为十二指肠，占20% ~30% ，剩下的主要在结直肠，而食管较少，占0% ~6% [6]。主要的临床症状是腹痛和出血，有20% 患者没有任何症状。GIST 的许多临床症状是没有特征性的，一些患者通过内窥镜检查或其他影像学检查偶然发现。而约50% 的患者术前外科医生没有准确诊断出G IST，这就需要外科医生提高对这种肿瘤的认识，特别是其生物学行为。约有11%~47% 的G IST 在首诊时已经有转移，然而转移主要在肝和腹膜表面，淋巴结和腹腔外转移少见，即使在很晚期的患者也不例外[7]。G IST 发病多见于成年人，发病高峰年龄为50 岁~60岁，40 岁以前通常不发病，无性别、种族和地域的差异。临床症状和体征如恶心、呕吐、腹痛、贫血和黑便均为非特异性的[8]。G IST早期可无任何症状和体征，往往是在健康查体或别的手术过程中发现的。常见的临床表现有胃肠道出血（ 65% ）、腹痛（ 45% ）、腹部肿块（ 15% ）和衰弱（ 5% ）。有时可伴有发热、食欲减退、体重减轻和贫血[9]。

2.1 伊马替尼的作用机制

G IST 分子生物学研究进展是其靶向治疗的基础，研究人员发现G IST 患者中均发现c-kit突变，其突变后不依赖配体发生自身磷酸化使细胞无序增生、分裂，最后形成肿瘤。甲磺酸伊马替尼（ imatinib mesylate），商品名格列卫，是近年开发的基因靶向治疗药物，它是一种特异性酪氨酸激酶抑制剂，不仅是治疗慢性粒细胞白血病的有效药物，而且在治疗G IST 中也取得很好的疗效，对于不能手术或复发转移的G IST 患者，通过伊马替尼新辅助治疗达到手术切除延长生存期的目的。该药于2001 年5 月被美国联邦食品与药物管理局（ FD A）批准上市用于治疗慢性粒细胞白血病，2002年2 月进一步被批准用于治疗恶性转移性及手术无法切除的G IST。我国国家食品药品监督管理局（ SFD A）在2003 年7 月也批准用于G IST 的治疗[10]。甲磺酸伊马替尼具体的作用机制为：伊马替尼是一种2- 苯胺嘧啶衍生物，通过与三磷酸腺苷（ A TP）-K IT 膜内激酶区的结合位点结合抑制信号转换，由此阻断细胞膜内信号的活化，导致细胞增殖的抑制和凋亡的恢复[11]。

2.2 伊马替尼的临床用药剂量及疗效

欧洲癌症研究治疗组（ EO R TC）牵头进行的Ⅲ期临床研究入组了946 例患者随机接受伊马替尼400 m g，每天1 次或每天2 次治疗。400 m g 与800 m g 治疗组的2 年无进展生存率分别是44% 和50%（风险比0.82，95% 可信区间0.69~0.98；P=0.026）。尽管99% 的患者出现轻到中度的副作用，但患者的耐受性良好。治疗中有5% 患者取得完全缓解，47% 患者部分缓解，32% 患者肿瘤稳定。2 组间的疗效没有统计学差异。患者的中位缓解时间是3.6 个月。EO R TC 研究表明，伊马替尼400 m g/d 可以诱导肿瘤缓解；而800 m g/d 有明显延长的无进展生存。另一项由美国国立癌症研究院（ N CI）牵头进行的Ⅲ期临床研究（ 组间研究S0033）入组了746 例患者。伊马替尼400 m g/d 和800m g/d 治疗组2 年生存率分别是78% 和73% 。2 年的无进展生存率分别是50% 和53%（P>0.05）。组间研究S0033 表明，伊马替尼400 m g/d 和800 m g/d 治疗在无进展生存上没有统计学差异。Ⅲ期研究中治疗相关的毒性病死率是0.5% ~2.0% ，主要是由于出血或肝脏毒性。约20% 的患者出现3/4 度的可逆的血液学或非血液学毒性。最常见的副作用包括贫血、眶周水肿、恶心、腹泻、乏力、粒细胞减少和皮疹。眶周水肿和皮疹通常有自限性，继续治疗后可缓解。由于两个大型Ⅲ期随机临床研究尚未报道总生存改善的情况，因此目前推荐伊马替尼的一线治疗剂量是400 m g/d[12]。

为客观评估甲磺酸伊马替尼对进展期G IST 的治疗效果，2000 年6 月，美国Dana-Farber癌症研究所、Fox-Chase 癌症中心、俄勒冈卫生科学大学癌症研究所和芬兰赫尔辛基大学共同开展了一项多中心、开放性、随机性的临床Ⅱ期研究（ CSTIB2222），共有147 例患者入组，给药途径为口服，治疗剂量参照甲磺酸伊马替尼治疗CM L 患者达到抑制K IT 时靶区胞浆中的血药浓度，随机分为400 m g/d 组和600 g/d 组，如400 m g/d 组的患者在治疗过程中疾病有所进展则转入600 m g/d 组，600 m g/d 组患者如疾病进展则退出研究。疗效评估应用功能显像相同的计算机断层成像（ CT）扫描或M R I；部分CT 显像不足的患者应用18F-2- 脱氧- 右旋- 葡萄糖正电子发射断层扫描显像（ PET）。疗效评估依据美国西南肿瘤组（ SW O G）制定的标准，把缓解情况分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。在对所有患者进行了大于9 个月的随访后，得出的结论是：无完全缓解和部分缓解者占3.7% ，疾病稳定者占27.9% ，疾病进展者占13.6% ，即81.6% 的患者从甲磺酸伊马替尼的治疗中受益；中位缓解的持续时间和生存率尚未达到，2 组之间的安全性和有效性无显著差别[13]。

国内临床应用甲磺酸伊马替尼治疗G IST 的时间较晚，且样本例数较少。较早的病例报道为张文等于2002 年11 月至2003年6 月期间诊治的10 例不能手术切除和（ 或）转移的胃肠道间质瘤患者。给予甲磺酸伊马替尼400 m g/d 口服，最终9 例可评价疗效，4 例部分缓解，4 例稳定[1]。沈琳等于2001 年12月至2003年12 月间治疗经病理组织学证实的G IST 30 例，其中29 例CD 117阳性。行术前辅助化疗2 例，术后复发或已转移并失去手术机会者28 例，给予甲磺酸伊马替尼200~600 m g/d 口服。结果30例患者中，3 例失访，25 例可评价客观疗效。部分缓解（ PR）15 例，占60.0% ；病情稳定（ SD）5 例，占20.0% ；疾病进展（ PD）5 例，占20.0% 。患者获益（ CR +PR +SD）率80.0% ，获益者中位无进展生存期（ TTP）超过13 个月。随访1 年以上者22 例，1 年生存率为86.4% [11]。徐文通等于2002年以来应用伊马替尼400 m g/d或600m g/d口服治疗转移性或手术不能切除的G IST 40例，治疗前及治疗后每3个月做1次CT或M R I检查，了解肿块情况。结果：完全缓解（ CR）0例，部分缓解（ PR）28例（ 70% ），疾病稳定（ SD）10例（ 25% ），疾病进展（ PD）2例（ 5% ）[14]。以上资料均显示甲磺酸伊马替尼可以控制转移性或手术不能切除的胃肠道间质瘤的生长。

2.3 伊马替尼的不良反应

伊马替尼最常见的不良反应是水肿（ 74.1% ），主要发生在脸部和腿部。胃肠道反应也是常见的不良反应，主要表现有恶心（52.4% ）、呕吐（ 12.9% ）、腹泻（ 44.9% ）、腹痛（ 25.9% ）。皮疹、乏力或皮肤潮红、腹痛、粒细胞减少等也很常见，多为轻到中度，不需要特殊治疗或停药。严重的不良反应为出血，发生率约为5.0% ，主要发生在肿瘤迅速缩小组织修复尚未建立时期，所以对瘤体较大、囊内出血或黏膜破坏的患者，如果对伊马替尼治疗极其敏感，应加以防治出血措施[15]。所以应用伊马替尼时应注意以下注意事项：①治疗期间，应定期进行全血细胞计数检查；②在进餐时服用，同时大量饮水以减少胃肠道刺激；③孕妇、哺乳期妇女和肝功能损害患者慎用；④为防止严重体液潴留，建议服药时定期称量体重；⑤服药时可能会有眩晕或视力模糊，建议患者在驾驶或操作机器时尤为慎重[16]。

2.4 伊马替尼的耐药性及尚需解决的问题约有10%~15% 的患者对伊马替尼原发性耐药。

K IT 突变类型可用于预测化疗效果。根据有关资料，在所有化疗有效的患者中，K IT 基因11号外显子突变型占72%，9 号外显子突变型占36% ，无K IT 基因突变型占12% 。约有18%的患者在治疗1 年后出现继发性耐药。目前继发性耐药的机制仍不明确，可能包括K IT 或血小板源性生长因子受体（ platelet derived growthfactor receptor alpha,PD G FR A）基因的继发获得性点突变、K IT 或PD G FR A 的基因扩增、未知的替代性酪氨酸激酶受体的激活、功能性耐药及原因不明的KIT 受体复能[17]。针对耐药的主要策略是进行综合治疗，包括外科、放化疗与伊马替尼的联合使用。肝动脉栓塞可用来对G IST 肝转移的患者进行减瘤治疗。同时针对伊马替尼的耐药情况，一些新型药物也不断涌现，如苯甲酰星形孢菌素、舒尼替尼、雷帕霉素及其衍生物以及P21 蛋白抑制剂等。

国内目前使用的甲磺酸伊马替尼主要来源于进口产品，其售价每粒药高达200 多元人民币，价格昂贵无疑大大限制了在我国临床上G IST 的推广和使用。这可能也是国内病例样本数较少的原因之一。

国内外研究均显示甲磺酸伊马替尼在治疗转移和术后复发的G IST 上显示了较好的临床效果，其耐药性的产生在一定程度上限制了它的应用。甲磺酸伊马替尼联合其他新型药物进行化疗是治疗的新方向。