科普放送 |丙戊酸钠（VPA）

丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药，对各型癫痫的发作均有较好的治疗效果，在中国的抗癫痫药物市场中占据主导地位，且市场前景广阔。

01 VPA概况

1.病患群众情况

   世界卫生组织（WHO）报告显示，全球活动性癫痫患者约占世界总人口的8.2‰，共有5000多万人。近80%的癫痫患者生活在低收入和中等收入国家，其中约有四分之三的癫痫患者不能得到所需的治疗。

    我国癫痫的发病率相对略低，总体患病率约为7‰，需要获得合理治疗的癫痫患者达900多万人，而且每年仍有高达40万的新发病例。癫痫是一种常见病、多发病，可在任何时间发作，尤其在新发病例中，儿童、青少年的癫痫发病比率最高，构成了一个颇具需求潜力的药品市场。

2.药物使用现状

丙戊酸钠属于支链脂肪类药物，是全球较为活跃的经典广谱抗癫痫药。尽管近几年来随着制药行业的迅猛发展，新药不断涌现，但在国内抗癫痫药物市场上，传统药品仍占据处方药市场中的主导地位。其中处于领先地位的是丙戊酸钠、托吡酯和拉莫三嗪，历年合计占据了80-90%的市场份额。这三种药物也是目前临床医生应用的经典药物，这与药物的优良效果、厂家的大力的学术推广和医生用药习惯直接相关。[1]

    丙戊酸钠是由雅培公司开发，于1983年推出的一种治疗癫痫的药物，随后在1995年和1996年分别获准用于治疗双相情感障碍症和预防偏头痛。

    丙戊酸钠的抗癫痫作用与GABA有关，它是脑内GABA转氨酶抑制剂，能减慢GABA的分解代谢；同时提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多，进而使脑内抑制性突触的GABA含量增高，并能提高突触后膜对于GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制。它不抑制癫痫病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散。此外丙戊酸钠也能抑制Na+和L型Ca2+通道。[2]

    纵观表1、2，可以发现丙戊酸钠几乎适用于所有类型的癫痫和发作，它是效果的广谱抗癫痫药物之一，尤其是对各种全面性发作有出众的疗效。由于丙戊酸钠具有广谱抗癫痫作用，自上市以来开创了抗癫痫药物销售的新纪元。

表1 引自《临床诊疗指南:癫痫病分册》,有删减

表2 引自《临床诊疗指南：癫痫病分册》，有删减

    作为一种传统的抗癫痫药物，世界范围内的长期实践使得丙戊酸钠的疗效得到认可。它的主要不良反应有：震颤、厌食、恶心、呕吐、困倦。长期使用可能导致体重增加、脱发、月经失调或闭经、多囊卵巢综合征。人们对丙戊酸钠副作用的关注点主要集中在两个人群：女性和儿童。

    丙戊酸钠所致的激素变化、体重增加和致畸作用，使得大部分医生不愿意为年轻女性患者开出丙戊酸钠治疗处方；小儿使用丙戊酸钠更关注是否出现肝功能异常，尤其是小于3岁的儿童，多药联合治疗或存在大脑器质性疾病的儿童，更容易发生致死性肝衰竭。[3]

   目前，德巴金（丙戊酸钠缓释片）已纳入医保。

02 VPA血药浓度检测的必要性

在一项对50名患有癫痫且服用丙戊酸钠的儿童的临床疗效分析中，研究人员对50名儿童服用丙戊酸钠后的血药浓度进行了检测。（根据患儿年龄大小、体重作适当调整丙戊酸钠服用剂量，针对6岁以下患儿，丙戊酸钠服用剂量为10～20 mg/kg；针对6岁以上患儿，丙戊酸钠服用剂量为20～40 mg/kg。入选患儿均在服用丙戊酸钠3天后于清晨采集患儿空腹静脉血，采集量为3 ml，用HPLC检测其血浆内丙戊酸钠浓度。）

分析结果发现：

   （1）疗效与血药浓度相关，50~100μg/ml为有效血药浓度，但不同患儿间有效血药浓度存在差异。疗效分布如表3。

表3 两组血药浓度与疗效分布对比[n(%)]

   （2）不同年龄患儿丙戊酸钠血药浓度分布差异明显，主要原因是患儿身体发育不完全。因此丙戊酸钠用药剂量需根据患儿体重、年龄、体质来适当调整药量。

表4 两组患儿不同年龄与丙戊酸钠血药浓度分布对比[n(%)]

    由此，研究人员得出结论：丙戊酸钠血药浓度监测对儿童癫痫治疗的临床疗效较佳，可提升儿童癫痫治疗效果，值得被推广、应用。[4]

03 VPA市场分析

根据数据，我国癫痫的患病率在4‰到7‰之间。据此估算，我国约有600万左右的活动性癫痫患者，同时每年有40万左右新发癫痫患者。目前由于医疗资源可及性不足和患者对疾病缺乏正确认识，众多患者不能得到有效治疗，存在较大的治疗缺口，推测我国活动性癫痫患者的治疗缺口达63%，即我国大约有 400 万左右活动性癫痫患者没有得到合理的治疗。抗癫痫用药市场规模存在巨大提升空间。

    我国抗癫痫药物市场销售额逐年增长，2008-2016年，国内抗癫痫药市场规模从5.39亿元增长到35.66亿元，复合增长率为23.4%，保持较快的增长趋势。

表5 2008至2016年我国抗癫痫药市场销售情况

    2015年至2017年，丙戊酸钠销售额占据抗癫痫药物榜首，市场份额占比为34%，2015年丙戊酸钠医院终端销售额10.3亿元，2017年销售额超过15亿元，增长率超过45%。
表6 2017年PDB样本医院抗癫痫药市场份额占比

表7 2015-2017年中国公立医疗机构终端抗癫痫药销售额TOP5（单位：万元）

    在世界畅销药500强排名榜中，丙戊酸钠类药物的主要品牌是法国赛诺菲安万特制药公司的 Depakine。目前国内丙戊酸钠市场主要由外国企业法国赛诺菲温莎公司及合资企业杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药占据，外企占据一半以上的市场份额。

图8  2017年丙戊酸钠销售格局TOP4市场份额

表9：2017年丙戊酸钠销售格局TOP4（单位：万元）

     从近几年的情况来看，国内抗癫痫药市场的用药金额呈逐年增长趋势，这主要是丙戊酸钠带动了整体市场的快速增长。长期以来，国内抗癫痫药市场的绝大部分份额都被合资或外资企业所占据。抗癫痫药市场将继续掌控在赛诺菲、诺华、杨森、葛兰素等跨国药企的手中，国有企业若想追赶，还需付出较大的努力。与此同时，值得一提的是，随着我国医疗保障体系进一步完善，这一类疑难病症将得到合理的治疗，市场潜力将得到较快的释放和扩容。

参考资料：

[1]蔡德山.丙戊酸钠在国内抗癫痫药物市场的地位[N].医药观察家报,2010.07.05

[2] 《中国药物》，2002，16（10）：669-694

[3] 吴冬燕,朱国行.抗癫痫药物的分类、作用机制与不良反应[J].上海医药,2015,9(36):3-7

[4] 田万通,李莹,宋彦.丙戊酸钠血药浓度监测对儿童癫痫治疗的临床疗效分析[J].临床医药文献电子杂志,2020,7(04):51-52.