吲哚,酮和烯烃一锅法合成取代咔唑

在过去几十年中,串联合成吸引了众多科研工作者的关注，它为一锅法制备C-C和C-Het键提供了理论依据。咔唑类化合物作为一类重要的化学原料，在药物化学和材料科学中使用非常广泛。目前，人们已广泛使用一锅串联合成的方法合成多取代咔唑。而在早期阶段，咔唑合成主要依赖于多步Fischer-Borsche方法合成。近年来，过渡金属（TM）催化分子内交叉偶联合成咔唑的方法已吸引了科学家的兴趣。在钯催化剂的存在下，芳基卤化物和2-卤代苯胺或1,2-二卤代芳烃可以先原位形成二芳基胺，然后偶联得到产物。在高温下，使用过量的膦，亚磷酸盐或一氧化碳，通过2-硝基联芳基的Cadogan环化，该方法为合成取代咔唑提供了另外一条路径。最近也有一些文献报道，在无过渡金属参与和温和的反应条件下，通过2-硝基联芳基和PhMgBr来合成取代咔唑。

吲哚-咔唑策略非常简洁，例如，通过多步Diels-Alder反应，吲哚和烯烃或炔在过渡金属催化作用下，π电子扩充，一步形成三个C-C键（Scheme 1a）。作者课题组以前在吲哚模板合成开展了大量工作，他们推测以易得的吲哚，酮和烯烃三组分为原料，可以串联合成制备咔唑类化合物：酮和吲哚先脱水缩合原位形成3-乙烯基吲哚，再与烯烃发生常规的[4 + 2]环加成形成四氢咔唑中间体，然后脱氢芳构化得到目标咔唑类化合物（Scheme 1b）。

新方法引入

最近，作者发现在硝基苯乙烯与NH4I催化系统作用下，基于吲哚的三组分反应制备咔唑。特别是以硝基苯乙烯3a为原料，高产率得到不含硝基的咔唑4a（Scheme 2a），而丙烯酸丁酯（3b）为原料，在初始实验中，尽管在氧气氛下进行且延长反应时间，得到的产物主要是四氢咔唑4b（Scheme 2b）。作者推测脱氢芳构化可以在含氧的系统下一锅进行。

条件筛选

因此，作者使用氧作为唯一的氧化剂，对促进脱氢过程条件进行一系列筛选（Table 1）。通过简单地延长在氧气下的反应时间（entry 1），咔唑5a的产率提高至24％，这表明脱氢可以在有氧条件下实现。考虑到含碘试剂也具有氧化性，作者对一系列碘试剂如单质碘，KI，NaI和NIS（N-碘琥珀酰亚胺）筛选（entries 2-5），表明单质碘（entry 2）和KI（entry 3）可以提高5a的产率。接着，作者推测Brφnsted酸作为添加剂可以促进反应进行。在选取的酸（entries 6-10）中，TsOH效果（entry 7）。增加KI和TsOH的量可以进一步提高5a的产率到89％（entry 11）。若在空气气氛下进行该反应，目标产物的产率非常低（entry 12）。作为对比，在步中使用过量的NH4I来代替NH4I和KI的组合对于串联咔唑的合成效果很差。最后，降低反应温度，作者检测到一定量的过渡态四氢咔唑4b（entry 13,14）。因此，160℃的反应温度是脱氢步骤的充分必要条件。

底物拓展

在优化好的反应条件下，作者对成环/芳构化底物进行拓展（Table 2）。通常，N-烷基吲哚和N-芳基吲哚可以以较好收率得到相应的产物（5a-5c）。当N-甲基吲哚上引入不同取代基，像烷基，C5，C6或C7上引入卤素等，咔唑产物5d-5h的收率适中。不幸的是，当C4位上引入甲基，没有得到目标产物（5i）。

为了进一步检查该方法的适用范围和局限性，作者对含酮底物的范围进行了拓展（Table 3）。当含有卤素（F，Cl和Br），硝基，腈，砜等基团时，中等到良好产率得到相应的咔唑（6a-6k）。取代酮的空间效应影响可以通过氯代苯乙酮来解释。以1-（2-氯苯基）乙酮为底物，产率相对较低（61），但取代基处于对位的底物却可以高收率得到相应的咔唑6c。令作者高兴的是1-（萘-2-基）乙酮和1-（噻吩-2-基）乙酮底物在该条件下也能反应，得到相应的咔唑6m和6n，产率分别为61％和56％。其他芳香酮反应活性低。例如：底物苯丙酮的GC产率小于20％，底物1,2-二苯基乙酮得到相应的产物6p的收率为37％。接着对芳香酮、脂肪族酮底物进行拓展。通常，脂族酮为底物，其产物的收率较低（7a-7d）。如环己酮底物，得到相应的产物7e的收率小于20％，但发现大量的四氢咔唑副产物。

接着，作者选取一系列吸电子烯烃按照两步一锅法合成咔唑（Scheme 3）。 当使用丙烯酸乙酯时，作者发现收率随着丙烯酸乙酯用量的增加而增加。例如，在标准反应条件下（2当量丙烯酸乙酯），目标产物的收率为42％，而当丙烯酸乙酯的用量增加到4.0当量时，目标产物的收率为60％。产率不同的结果可归因于底物沸点低（99.8℃），而反应温度却高得多（160℃）。同时，作者发现使用丙烯酸正己酯得到73％收率（与正丁基丙烯酸酯为底物时76％收率相似）。丙烯腈为底物，产物8c的产率适中。二甲基富马酸盐也在该反应体系中起作用，得到咔唑8d，产率为45％。不幸的是，当使用肉桂酸甲酯时，不能获得相应的咔唑产物。

出乎意料的是，当使用丙烯酸，丙烯酸叔丁酯和丙烯酸环己酯，反应中容易发生脱羧，从而得到相同的咔唑产物9（Scheme 4a）。虽然N-甲基吲哚反应良好，但N-苄基吲哚，N-异丙基吲哚和N-Boc吲哚仅得到N-H咔唑10，苄基，异丙基和Boc基团在该反应条件下会脱除。但其产率比来自N-H吲哚的产率高得多（Scheme 4b）。意料之外的是，在该条件下，N上含酰基，嘧啶-2-基和磺酰基等取代基的缺电子吲哚得不到N-保护咔唑或N-H咔唑产物（Scheme4b）。

该反应条件使用密封管，同时用氧气作为唯一的氧化剂，在非常高的温度下实现咔唑合成，同时也造成该方法的局限性，在放大合成时缺乏实用性。为了解决这个问题，尝试使用除氧以外的氧化剂，在室温下氧化脱氢（Scheme 5）。作者使用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）为氧化剂，以58％的收率得到咔唑。且缩小反应规模到5 mmol时，使用DDQ为氧化剂，也能适中收率得到目标产物。对于其它氧化剂，如Dess-Martin试剂可以得到36％的产率，而1,4-苯醌（BQ）或过硫酸钾（K2S2O8）对反应一点影响都没有。

为了进一步阐明该方法的合成利用价值，对6d的进一步转化进行研究（Scheme 6）。钯催化条件下，6d与咔唑的交叉偶联得到含有两个咔唑母核的加合物11，产率中等，这表明可以将该方法应用到某些光电材料的合成。

机理探索

对于该反应机理，步是脱水缩合，得到四氢咔唑中间体4b。接着碘试剂参与脱氢过程，该过程可能是单电子氧化途径。如Scheme 7所示，氮中心自由基A形成单电子氧化形式的四氢咔唑，经历单电子位移得到中间体B。进一步单电子氧化和B的去质子化得到中间体C，其进一步通过去质子化和互变异构产生二氢咔唑D。中间体D经过第二次单电子氧化脱氢，再经过中间体E，F和G发生，得到最终产物5a。

总结
总结，本文开发了一种三组分经过先后二步一锅法合成取代咔唑的新方法。该吲哚-咔唑策略过程先后经过串联缩合，[4+2]环化和脱氢芳构化。该合成方法的优点包括原料易得，无金属参与，高区域选择性和官能团兼容性。此外，分子氧作为唯一氧化剂参与脱氢过程。