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天然环烯醚萜类化合物的药动学研究进展

发布日期:2020/11/20 16:28:14

环烯醚萜类化合物是天然产物中的一个大类,包含近千种化合物,其中90%以上为环烯醚萜苷类。从结构母核上可根据其是否具有完整的环戊烷结构单元分为环戊烷环烯醚萜和裂环环烯醚萜两种,其中环戊烷环烯醚萜类包括栀子苷、马钱苷、鸡屎藤苷、桃叶珊瑚苷、穗花牡荆苷等,裂环环烯醚萜包括獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、当药苷、胡黄连苷、莫诺苷等。

它们广泛存在多种中药材里,如栀子、胡黄连、杜仲、筋骨草、金银花等,是许多常见中成药,如栀子金花丸、连花清瘟胶囊、清肺抑火片、九味獐牙菜丸、九分散等的药效成分之一。

多位研究者对这类化合物的药理作用和体内过程进行了研究,结果表明环烯醚萜类化合物具有抗炎、抗肿瘤、保肝、降糖、神经系统保护作用及对心血管系统保护作用等多种生物活性。但是,还很少有研究者对其药动学进行总结和整理。

本文从吸收、分布、代谢和排泄4 个方面的体内过程,对近年来发表的有关环烯醚萜类化合物的药动学研究进展进行综述,以期更好地利用该类成分并为新药研发提供参考。

吸收

栀子苷是一种常见的环烯醚萜苷,是栀子的主要活性成分。实验证明其在大鼠体内的转运主要依靠主动运输,在十二指肠和空肠的肠灌流模型中有着较好的吸收。

Caco-2 细胞模型常用来模拟药物在体内的肠转运过程,栀子苷在Caco-2 细胞模型中的吸收实验结果显示,维拉帕米影响栀子苷的转运,而乙二胺四乙酸却不影响它的转运,这说明栀子苷在体内的吸收可能涉及P-糖蛋白介导的主动外排机制。

对于环烯醚萜类化合物的吸收,如栀子苷、栀子苷酸、桃叶珊瑚苷、獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、去乙酰基车叶草苷酸甲酯等,均在药动学过程中呈现出了双峰现象。

产生双峰现象可能有3 个原因:(1)肝肠循环;(2)药物在胃肠道的不同部位被吸收产生了多吸收相;(3)胃排空时间引起的药物两次吸收入血。

药动学研究表明环烯醚萜类化合物在体内生物利用度普遍较低,如獐牙菜苦苷和穗花牡荆苷生物利用度仅为(2.35±0.40)%和0.7%。肝脏的首关效应、肠道菌群的代谢和P-糖蛋白介导的主动外排等都是造成环烯醚萜类化合物生物利用度较低的因素。

环烯醚萜类化合物在体内的吸收存在性别差异,如栀子苷、京尼平苷酸和桃叶珊瑚甙在雄性大鼠的峰浓度(Cmax)明显高于雌性组,这与不同性别的生理体征和体内代谢酶的表达不同有关。

此外,冰片能促进栀子苷在角膜内的吸收,增大药时曲线下面积(AUC0-t),显著提高栀子苷在兔眼内的生物利用度。环烯醚萜类化合物在体内普遍吸收较快,绝大多数化合物的达峰浓度时间(Tmax)均不超过3 h。

分布

研究者们通过同位素检测等手段对多种环烯醚萜类化合物在体内的分布情况进行了考察,对栀子苷、胡黄连苷I、II、III、獐牙菜苷、穗花牡荆苷等物质的组织分布均有报道。结果表明环烯醚萜类化合物极性强、水溶性强,主要以原型药物的形式分布于各组织中,在进入血液后可以在各组织中快速分布,在肾中含量最高,肝其次,肺、脾、心、脑组织中均有分布,这种在肾和肝中大量分布的组织分布特点也与环烯醚萜类化合物的结构特点相吻合。

Zhu 等对静脉注射给药后胡黄连苷I、胡黄连苷II 和胡黄连苷III 在大鼠体内的分布情况进行了考察,发现胡黄连苷I 和胡黄连苷III 在肾脏中的浓度最高,胡黄连苷II 在肝脏的浓度最高。而且,胡黄连苷I 和胡黄连苷II 可迅速通过血睾屏障,但是不能通过血脑屏障。环烯醚萜类化合物,如胡黄连苷I、II、III 和獐牙菜苦苷在1~2 h 各组织内浓度最高,在组织内无蓄积现象,给大鼠灌胃獐牙菜苦苷后,3 h 药物在各组织中浓度已显著降低,在12 h 后接近完全消除。

多种环烯醚萜类化合物,如胡黄连苷I 和胡黄连苷II、獐牙菜苷、穗花牡荆苷、桃叶珊瑚苷和筋骨草醇等均可以迅速通过血脑屏障而进入脑组织。穗花牡荆苷可以穿过血脑屏障,在24 h 后仍能在脑中检测得到,在大脑中选择性保留。然而,并不是所有环烯醚萜类都有这个特点。獐牙菜苦苷和獐牙菜苷结构上只相差1 个羟基,但是它难以透过血脑屏障;胡黄连苷III 与另外两种胡黄连苷相比,只能通过血睾屏障,不能通过血脑屏障;梓醇也不能通过血脑屏障。

Qu 等对栀子豉汤中的栀子苷等5 种环烯醚萜类成分在大鼠脑组织内的分布进行了研究,发现它们给药后在海马内含量开始较低,在4 h 和8 h时有明显的增长,随着时间的推移,脑内的总环烯醚萜类化合物急剧增加,说明研究的5 种环烯醚萜类组分具有脑靶向分布。冰片可明显促进栀子苷向海马和下丘脑的转运,但稍会微阻碍它向大脑皮层的运输。

代谢

环烯醚萜类化合物体外代谢的研究主要是在 肝细胞及肝微粒体中进行的。

Upadhyay 等采用 液质联用(LC-MS)研究了胡黄连苷I 和胡黄连苷 II 在肝细胞和肝微粒体的代谢产物,在此基础上结 合体外代谢产物在体内的存在情况,提出了两种环 烯醚萜苷分别的代谢通路。

Kim 等鉴定出了梓醇(毛蕊花苷)在人肝细胞中的9 种代谢产物,并确定了其在代谢过程中受到磺基转移酶(SULTs)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)抑制和诱导的共同催化作用。环烯醚萜类化合物体内代谢研究多针对大鼠、小鼠和人体等进行。环烯醚萜苷结构中的糖苷键极易受到肠道菌群β-葡萄糖苷酶的水解,脱糖形成糖苷。

栀子苷是典型的环戊烷环烯醚萜苷,Wang 等使用线性离子阱高分辨率组合型质谱(LTQ-Orbitrap)鉴定栀子苷代谢产物后提出了它在大鼠和人体内的代谢途径,在大鼠体内先水解成苷元后经历葡萄糖醛酸化、吡喃环开环、硫酸化等代谢过程排出体外,而在人体内除此之外还存在1 条不同的羟基化途径。实验结果表明肠道可能是栀子 苷除肝以外的代谢场所。

龙胆苦苷和獐牙菜苦苷结构相似,结构上只差1个羟基,都是裂环环烯醚萜苷。Zeng 等,Wang和Wu 等利用超高效液相串联四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF/MS)和核磁共振(NMR)对龙胆苦苷和獐牙菜苦苷的代谢过程进行了探索,结合在体外肝微粒体内的孵育实验结果和体内代谢产物鉴定结果,提出了它们在体内的代谢途径。

龙胆苦苷和獐牙菜苦苷在大鼠体内首先由细菌β-葡萄糖苷酶水解形成苷元,苷元不稳定转化为异香豆素衍生物红百金花内酯。龙胆苦苷在肝脏和肠道细 菌作用下经历异构化和裂解等反应形成最终代谢产物排出体外,而獐牙菜苦苷除转化成异香豆素外,还会转化为含氮代谢产物。代谢过程中产生的异香豆素和生物碱化合物是龙胆苦苷和獐牙菜苦苷在大鼠体内的药效成分。环烯醚萜类化合物对代谢酶具有诱导作用。

细胞色素P4503A 酶(CYP3A 酶)是一种重要的CYP450 酶系,在肝脏和肠道中含量最丰富,临床上催化50%以上药物的体内代谢。

Xiong 等通过测定大鼠1-羟基咪达唑仑(CYP3A 探针底物的代谢产物)浓度,发现莫诺苷在低、中、高3 组剂量(10、30、90 mg/kg)下给药后,CYP3A 酶的活性、mRNA 和蛋白质表达都明显增强,且增强程度与给药剂量呈正相关。

这一结果揭示了环烯醚萜类化合物对于代谢酶的诱导作用,也提示研究者要关注环烯醚萜类化合物与其他药物的相互作用。此外,环 烯醚萜类化合物在佐剂性关节炎、胆汁淤积性肝损伤和II 型糖尿病大鼠中的代谢与正常组大鼠相比,均存在明显差异。

排泄

环烯醚萜类化合物给药后在体内大多迅速消除,大多数化合物的消除半衰期(T1/2)在1 h 左右。獐牙菜苷、獐芽菜苦苷和龙胆苦苷3 种物质结构相近,研究表明它们在给药后主要以代谢产物形式排泄,由于它们的水溶性很好,可以通过肾小管迅速消除,主要通过尿液排泄,粪便排泄为次要途径。

灌胃给药后,仅2.68%的獐牙菜苷以原型形式排泄,48 h 的总回收率为胆汁中0.67%、尿液1.55%和粪便0.46%;獐牙菜苦苷24 h 的回收率为尿液1.0%,粪便为0.05%;龙胆苦苷24 h 在胆汁中的回收率仅为0.050 4%。这么低的回收率表明原型药物被胆汁代谢,这可能是由于肝脏的首关效应导致的。胡黄连苷I 和胡黄连苷II 在大鼠体内以少于20%的原型在胆汁和尿液中消除。

不同的是,Maurer 等研究3H 标记的去乙酰车叶草苷酸,发现该化合物主要通过肾脏排泄,在小鼠体内的T1/2为30 min。在最初的4 h 内,超过60%的放射性物质在尿液中排出,而在此之前,粪便中没有发现放射性物质。24 h 后尿和粪便中总排泄量超过90%。从尿和各器官中分离的放射性物质几乎全部为药物原型。

他们还研究了其他环烯醚萜类化合物(如栀子苷、京尼平苷酸、马钱苷、马钱子苷酸等)的药动学,发现至少有一部分是以原型形式通过尿液排出体外。这些结果可能是机体对不同母核结构的环烯醚萜类化合物代谢途径不同导致的。

此外,在体外用小鼠小肠或肝脏匀浆孵育去乙酰车叶草苷酸的过程中,没有观察到代谢,但是经人体肠道菌群中孵育后,观察到去乙酰车叶草苷酸完全分解,由此提出哺乳动物对于去乙酰车叶草苷酸这样的环戊烷环烯醚萜苷类化合物的排泄和吸收存在一个潜在的防御机制以防止这些化合物的毒性。

环烯醚萜类化合物的体内药动学参数见表1。

结语

1. 药动学特点

环烯醚萜类化合物在双子叶植物中分布较广,已被证明具有多种药理活性,是中草药中重要的天然活性物质。本文从吸收分布、代谢、排泄4 个方面对环烯醚萜类化合物在实验动物体内的药动学进行了总结。该类化合物在药动学上具有在体内吸收和消除迅速,组织脏器中分布广泛,口服生物利用度低等特点。

实验证明多种环烯醚萜类化合物具有脑内靶向性,可以通过血脑屏障。不同母核结构的环烯醚萜类化合物代谢途径不同,主要经历β-葡萄糖苷酶的水解、葡萄糖醛酸化和异构化等过程代谢排出体外,药物在体内回收率低。

2.未来的研究方向

以上对环烯醚萜类化合物药动学特点的总结和归纳为将来在此基础上进一步提高其生物利用度、开发新剂型等提供新的思路。

先导化合物是现代创新药物研究的基础,而环烯醚萜类化合物结构较为简单,容易修饰,具有快速吸收与消除、主要通过水解产生苷元在体内发挥作用的代谢特点,提示有关人员可以研究环烯醚萜类化合物作为先导化合物的可能性和潜在的药用价值。

由于环烯醚萜类成分的口服生物利用度不高,所以在环烯醚萜类化合物的成药过程中,选择合适的药物剂型和给药方式,如静脉注射、舌下给药等,以提高其生物利用度将是需要重点关注的问题。

组织分布结果显示其在肝中分布较多,这一结果为网络药理学的结果所预测的保肝作用提供了更多的理论依据。多种环烯醚萜类化合物具有脑内靶向性的特点,基于其已被证实的具有抗炎以及抑制和防止肿瘤细胞生长的活性特点,可以在此基础上考察环烯醚萜类化合物用于治疗脑内疾病(如肿瘤)的药理学依据。

药物代谢酶对于药物在体内代谢过程起到重要的催化作用,环烯醚萜类化合物对代谢酶的显著诱导作用也提示在中药复方或者这类单体与其他药物联用时要关注环烯醚萜类化合物在代谢过程中与其他药物可能的相互作用。

然而,对于环烯醚萜类化合物的体内代谢过程的研究还很有限、也不够完善,对于体内代谢的研究多以大鼠和小鼠等动物为对象,很少有环烯醚萜单体制剂用于临床治疗,人体内的代谢过程和药动学参数研究较少。

通过以上对环烯醚萜类化合物药动学研究的总结,希望对今后有关该类化合物的体内代谢过程和成药研究提供一定的参考和研究方向。相信随着药效药理研究的进步和分析手段的不断发展,环烯醚萜类化合物的体内过程将进一步明确,新药开发过程也将更进一步加速。