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氘代苯甲酸的合成方法

发布日期:2020/11/18 13:34:26

概述[1]

氘代反应在医药行业中有着广泛的应用。首先,利用氘代反应进行同位素标记的药物因其具有特征的放射性吸收,能够用特定的β核探测器检测追踪该药物在体内的位置、数量及其转变等变化情况,为药理学,药物代谢学等相关学科的理论研究提供了有效可靠的实验依据。其次,在探究一些有机反应的机理方面,将反应物中特定位置的氢进行氘代反应从而可以追踪该氘原子的去向,以此作为依据阐释一些难以研究的有机化学反应机理(Thomas G等,Using Deuterium in Drug Discovery:Leaving the Label in theDrug.J.Med.Chem.2014,57,3595-3611)。

此外,由于氘原子与碳原子之间的成键比碳氢键的力常数大,共价键更加稳定,对于一些在体内易代谢失活的药物,氘代苯甲酸可以通过氘代反应封闭其代谢位点,减缓该药物在体内的代谢失活,增加其半衰期,增强药效(Julie F等,Deuterated 2-Propylpentanoic Acid Compounds,WO 2010/062656A2.)。此外,在化学分析等领域,氘代苯甲酸也可以用作NMR溶剂,LC-MS/MS分析内标物等(Stokvis E.等Stableisotopically labeled internal standards in quantitative bioanalysis usingliquid chromatography/mass spectrometry:necessity or not?Rapid Commun.MassSpectrom.2005,19,401-407)。

合成方法[1]

目前,氘代苯甲酸主要有以下几种合成方法:

1、以氘代乙酸作为氘代试剂,二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体作为催化剂,在正丙醇和重水的混合溶剂中30℃下进行氘代反应,生成氘代苯甲酸。例如邻位氘代的邻甲基苯甲酸,产率93%,邻位氘代率40%(Changpeng C等,Iridium-Catalyzed,Weakly Coordination-Assisted Ortho-Alkynylation of(Hetero)aromaticCarboxylic Acids without Cyclization.Org.Lett.2017,19,2474-2477.)。

此方法可实现取代苯甲酸的邻位氘代,但存在一些缺点,例如氘代率较低,催化剂是铱的有机配合物,价格昂贵,生产产家少,购买途径较少,难以满足大批量生产的要求。

2、Yoichiro K等人以邻甲基苯甲酸为原料,重水作为氘代试剂,十羰基合二铼作为催化剂,在1,2-二氯乙烷中150℃下进行氘代反应,生成氘代苯甲酸,产率96%,氘代苯甲酸率69%.(Yoichiro K等,Rhenium-catalyzed allylation of C–H bondsof benzoic and acrylic acids,Chem.Commun.,2011,47,10791–10793.)。

此方法所得氘代苯甲酸氘代率也相对偏低,仅有69%,且所用催化剂为羰基铼的配合物,该催化剂价格也比较昂贵,制备此催化剂需要在高温高压下一氧化碳与氧化铼反应得到,涉及剧毒易燃易爆的一氧化碳气体,不适合工业化生产。

现有的氘代苯甲酸的合成方法主要是使用过度金属配合物作催化剂,氘代试剂作氘的来源进行反应,但反应氘代率普遍不高,并且均存在催化剂昂贵,生产供应难等缺点。

参考资料

[1]. 章国林, 赵冬红, 罗浩帆,等. 邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法:.