阿立哌唑的药效作用是什么

【概述】

阿立哌唑，商品名为Abilify,化学名为:7-[4 [4 (2, 3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹诺酮。是一种新型非典型抗精神病药物，属于喹啉酮类衍生物，具有突触前 DA 受体激动和突触后 DA 受体拮抗作用，同时伴有 5-HT受体部分激动和 5-HT 受体拮抗作用，是个被称作多巴胺系统稳定剂的新型抗精神病药物，不仅能改善抑郁患者的负性认知、阴性症状，还可以改善阳性精神症状。不仅应用于精神分裂症的治疗，还作为心境稳定剂治疗情感障碍，而且应用于强迫症、躯体形式障碍、老年痴呆等的治疗，在青少年及儿童精神疾病如儿童抽动症、儿童精神分裂症的治疗中亦能取得一定的疗效，而且安全性良好，在女性精神分裂症患者中应用可以减少闭经的发生率。

【药理作用】

阿立哌唑的抗精神病的药效作用可能与D2受体及5-HT1A受体的部分拮抗作用和5-HT2A受体拮抗作用有关,它是D2受体部分激动剂、D1受体激动剂。体内的微透析分析研究显示,在服用较高剂量(10～40mg/kg)阿立哌唑后,纹状体细胞外的多巴胺显著降低了。它可以拮抗由阿扑吗啡诱导的刻板症,且有量效关系,还可以拮抗由DA自身受体拮抗剂(+)-AJ76所诱导的DA的增加,这些结果提示阿立哌唑既是多巴胺突触后受体的拮抗剂也是多巴胺突触前自身受体的激动剂。在动物实验中阿立哌唑不引起刻板行为,在中脑边缘系统通路上具有典型的拮抗D2受体的作用,在中脑皮质却有独特的D2受体部分激动作用,在被盖区可同时对D2神经元起激动和拮抗作用,能抑制黑质-纹状体通路多巴胺能传递。

阿立哌唑对多巴胺D2、D3受体和多巴胺自身受体具有高亲和性(前两者的Ki值分别是0.3,0.8),对15例健康男性研究发现,阿立哌唑对D2、D3的受体占有率为40%～95%,并产生剂量和受体间量效关系。在较高剂量时,D2受体占有率甚至超过90%而EPS现象并未出现。阿立哌唑与D2L、D2S受体的亲和力比D3、D4受体高,对D2L受体有双向(拮抗与激动)作用。阿立哌唑对垂体D2受体具有持续抑制作用,这是其在临床应用中极少出现高催乳素血症的基础。阿立哌唑对多巴胺具有部分的激动活性,在中国大鼠卵巢细胞膜上与重组人5-HT1A受体具有高亲和性,在鸟苷-5,-0-(3-[35S]硫代)-三磷酸盐结合分析中显示了对5-HT1A受体有部分激动作用,且可以被选择性-5HT1A受体拮抗剂完全阻断。

阿立哌唑对人的5-HT2B、多巴胺D2L、D3受体有很高的亲和力,对5-HT1A、5-HT2A、5-HT7受体也有较高的亲和力,对肾上腺素能α1、组胺1受体有一定的亲和力,对5-HT1D、5-HT2C、肾上腺素能α1b、α2a、α2c、α2b、β1、β2、组胺3受体的亲和力较低。 阿立哌唑是个被称为“多巴胺系统稳定剂”的药物。大脑正常的多巴胺能神经传递的稳定是靠平衡刺激多巴胺(DA)突触前、突触后受体实现的。多巴胺系统稳定剂的概念就是指它能在DA能神经传递水平降低时增强神经传递,而在亢进时降低神经传递功能。在治疗精神分裂症时,它能下调亢进的DA活性,改善阳性症状:上调低兴奋状态的的DA神经元,改善阴性症状和认知功能;同时维持正常的DA生理功能,不影响运动功能和催乳素水平。

【药代动力学】

阿立哌唑的药效作用来自于母药阿立哌唑及其活性代谢产物去氢-阿立哌唑,它与D2受体的亲和性与母药相似,在血浆中代表母药的40%。阿立哌唑和去氢-阿立哌唑的平均消除半衰期分别为75h和94h,在14天内都可达到稳态浓度。阿立哌唑的累积量可根据单剂量药代动力学推测。在稳态下,阿立哌唑的药代动力学是与剂量成比例的。在人体,阿立哌唑可以被很好的吸收,口服生物利用度为87%,口服3～5小时后达到血浆峰浓度。可与食物分开或同时服用,与高脂肪食物同时服用会使阿立哌唑Tmax延长3小时,去氢阿立哌唑的Tmax延长12小时。 阿立哌唑在静脉注射后的稳态分布容积很大(4.9L/kg),在治疗浓度下,阿立哌唑和其代谢产物与血清蛋白的结合率大于99%。它可通过血脑屏障。阿立哌唑的代谢主要通过3种生物转化途径,脱氢作用、羟基化作用和N-脱氢作用。通过肝酶CYP2D6、CYP3A4灭活。单剂量口服使用14C标记的阿立哌唑,在尿和粪中分别回收到服用量的25%和55%,尿中大约有小于1%的原形,粪中大约有18%的原形。

【药物相互作用】

阿立哌唑不是CYP3A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2E1作用的底物,而且不是直接与葡萄糖苷酸发生作用。这提示阿立哌唑不太可能存在与上述这些酶抑制剂或诱导剂产生相互作用,如吸烟等。CYP3A4和CYP2D6参与阿立哌唑的代谢。CYP3A4的诱导剂(如卡马西平)会引起阿立哌唑清除率的升高和血药浓度的降低,CYP3A4的抑制剂(如酮康唑)或CYP2D6的抑制剂(如奎尼丁,氟西汀,帕罗西汀)可以抑制阿立哌唑清除使其血药浓度的升高。阿立哌唑对由P450代谢的药物不会产生重要意义的药代动力学作用。它对法莫替丁、丙戊酸盐、锂、华法林、奥美拉唑无临床严重相互作用。

【制备方法】

1.1-（2，3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐（3）的制备 向装有机械搅拌、球形冷凝管、干燥管、温度计和氯化氢吸收装置的100mL四口瓶中分别加入8.9g（0.05mol）双（2-氯乙基）胺盐酸盐、40g二甲苯、9.7g（0.06mol）2，3-二氯苯胺，搅拌，升温至130℃，回流24h。停止加热，冷却，过滤。滤饼用少量甲苯淋洗，得粗品，粗品分别用乙醇、水打浆、过滤，无水乙醇重结晶、干燥，得6.7g白色固体. 2.3，4-二氢-7-（4-氯丁氧基）-2（1H）-喹啉酮（6）的制备 在氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计和氯化氢尾气吸收装置的250mL四口瓶中分别加入100mLN，N-二甲基甲酰胺（DMF）、20.0g（0.12mol）3，4-二氢-7-羟基-2-（1H）-喹啉酮、47.3g（0.28mol）1-溴-4-氯丁烷、38.3g（0.28mol）碳酸钾、25.4mg碘单质。升温至45~50℃，搅拌1~2h。降至室温，将反应液倒入300mL水中，抽滤，水洗滤饼，用甲醇重结晶，干燥，得26.3g白色固体，收率92%。 3.阿立哌唑的制备 向装有机械搅拌、球形冷凝管、温度计和氯化氢尾气吸收装置的250mL四口瓶中分别加入15.2g（0.06mol）3，4-二氢-7-（4-氯丁氧基）-2（1H）-喹啉酮（6）、14.45g（0.05mol）1-（2，3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐（3）、4.0g（0.1mol）氢氧化钠、7.5g（0.05mol）碘化钠和80mLDMF，搅拌，升温至80℃，保温2h。降至室温，抽滤，得固体。再于80℃下，加入30g乙醇重结晶，干燥，得22.5g白色固体7。

图1为阿立哌唑的合成路线

【临床应用】　

1.治疗精神分裂症 阿立哌唑是一种 5-HT1A 受体激动剂，能抑制中枢神经系统兴奋，进而起到抗精神病的效果，具有较少的锥体外系副反应，且能维持多巴胺分泌的正常水平，从而减少由多巴胺分泌改变造成的体重增长。因此，不仅对精神分裂症的阳性症状、阴性症状有效，还可改善认知功能，服药依从性，社会功能。

2.治疗难治性精神分裂症 难治性精神分裂症是精神科临床治疗中的一大难题，氯氮平是治疗中比较常用的药物，但容易出现严重的不良反应。对于难治性精神分裂症患者的治疗，氯氮平的疗效要远远优于阿立哌唑，阿立哌唑的不良反应发生率较少，氯氮平的不良反应出现的多而严重，建议选用氯氮平治疗难治性精神分裂症。临床治疗中还要针对患者具体症状及服药后出现的副反应选择合适的药物进行治疗。

3.治疗情感障碍 阿立哌唑作为新一代抗精神药物，不仅对5-HT受体有拮抗作用，而且对多巴胺受体有部分激动作用，可改善患者的阳性精神症状，改善抑郁患者的负性认知、阴性症状，有效稳定患者情绪。

4.治疗强迫症 5-HT和多巴胺两系统之间的平衡紊乱是导致强迫症发生的重要原因。阿立哌唑可调节DA与5-HT平衡，通过对5-HT或DA受体的阻滞和（或）双重阻滞而起到抗强迫或增效作用。

5.治疗躯体形式障碍 目前躯体形式障碍的治疗主要采用抗抑郁药物，如SSRIs和SNRI等，总体疗效不佳，阿立哌唑是非典型抗精神病药物，作为抑郁谱系疾病治疗的增效剂得到了认可。

6.治疗精神活性物质所致精神障碍 精神活性物质能够影响多种神经递质，如多巴胺、去甲肾上腺素、5-HT等，以上生物学改变还将表现为幻觉、妄想等精神病性症状，对该类精神障碍的治疗目前以抗精神病药物对症治疗为主。过去常使用奋乃静，氟哌啶醇治疗，虽然效果好，但存在心血管副反应和锥体外系不良反应，近年来报道非典型抗精神病药物治疗效果较佳。阿立哌唑治疗甲基苯丙胺所致精神障碍患者，可显著改善患者入院后早期控制幻觉、妄想等精神病性症状，且锥体外系反应和体重增加较少，患者耐受性及依从性均较好。

7.治疗阿尔茨海默病伴精神障碍 痴呆患者的精神症状可能涉及5-HT、胆碱能系统、和多巴胺，存在脑脊液和脊髓5-HT受体减少现象，阿立哌唑通过多巴胺能神经的双向调节作用发挥治疗功能，改善患者行为障碍和认知功能。

8.治疗脑外伤所致精神障碍 脑外伤所致精神障碍的主要症状为焦虑抑郁、思维障碍、活动过多、猜疑等。阿立哌唑可以改变内环境中相关神经递质水平，调节其拮抗和激动作用，调低多巴胺过低的脑区上兴奋状态的多巴胺神经元，进而使系统处于平衡状态。

9.治疗抽动障碍 抽动障碍发病受多种因素影响，机制未明，但多巴胺系统功能紊乱，多巴胺受体敏感性增高被公认为是抽动障碍发生的重要机制。阿立哌唑对多巴胺能神经系统具有双向调节作用，可以用来治疗抽动障碍。

10.治疗儿童孤独症和精神发育迟滞 阿立哌唑可用于治疗精神发育迟滞和儿童孤独症的多动及冲动等行为障碍，是一种有效、安全性较好的治疗药物。

11.治疗儿童精神分裂症 阿立哌唑属于多巴胺系统稳定剂，同时伴有5-HT受体部分激动和拮抗作用，能有效的对抗精神病阳性症状和阴性症状，改善精神障碍和认知功能。

【不良反应及安全性】

临床试验结果表明阿立哌唑有很好的安全性和耐受性。一项PET研究发现阿立哌唑在D2受体占有率超过90%时也不会引起EPS。早期试验还发现在持续治疗精神病人时能显著降低催乳素水平,从短期到长期的临床试验均未发现QTc延长。一项4～6周多中心双盲随机对照研究发现:阿立哌唑组(932例,2～30mg/d)与安慰剂组(416例)的不良反应发生率相似,氟哌啶醇组(201例)静坐不能、EPS与嗜睡的发生率显著高于阿立哌唑组;与安慰剂组比较,阿立哌唑组不自主运动量表(AIMS)评分下降更显著(P<0.01);阿立哌唑组的体重增加(0.71kg)与氟哌啶醇组(0.56kg)相比无显著性差异。另外阿立哌唑组未见有QTc延长和血清泌乳素增加。 阿立哌唑可引起体位性低血压,这与肾上腺素α1受体的拮抗剂有关。报道的较常见(>10%)的药物不良反应有:焦虑、头痛、失眠、头晕、思睡、恶心呕吐、尿失禁、颈硬;偶见(1%～10%)的有:静坐不能、便秘、皮疹、咳嗽、鼻塞;少见(<1%)的有:震颤、发热、骨痛、肌痛、视物模糊。

【注意事项】

在选用阿立哌唑时对有心血管疾病、脑血管疾病或处于低血压状态的病人用药时应注意,因阿立哌唑可能存在潜在的判断思考和自主活动损害,用药后应避免操纵危险机器及驾驶汽车,妇女服药期间应停止哺乳。阿立哌唑在65岁以上老年人的药代动力学尚未很好的研究,对儿童尚缺乏安全性和有效性的评价。

【主要参考资料】

[1]吴仁容,李乐华.新型抗精神病药:阿立哌唑[J].国外医学(精神病学分册),2004(03):177-179.

[2]黄子杰,黄朋勉,易霞,周智慧,陈金星,王梓鉴,李朝辉,蔡红革.阿立哌唑的制备[J].精细化工中间体,2017,47(06):25-28.

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